HIV感染/AIDS合并结核病的临床研究进展

Progress in Clinical Research of HIV Infection/AIDS Combined with Tuberculosis

摘要: 世界范围内人获得性免疫缺陷病毒(HIV)感染/获得性免疫缺陷综合征(AIDS)合并结核病(TB)的发病率和检出率不断升高，HIV可诱导机体炎性因子分泌和体细胞免疫功能缺陷的增加，从而增加患者感染结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)的风险。而感染MTB可上调共受体CCR5和CXCR4的表达，从而促进HIV病毒感染巨噬细胞和T细胞。HIV感染/AIDS合并TB患者的结核症状于免疫功能有关，同时以Gene Xpert MTB/RIF为代表的新型分子生物学技术也具有良好的病原学诊断价值。目前，科学规范的临床治疗、管理仍是HIV感染/AIDS合并TB首选的防控策略。因此，本文对HIV感染/AIDS合并TB的流行病学、发病机制、临床表现及诊治等方面进行综述，以期为HIV感染/AIDS合并TB的临床防控提供一定的参考依据。

Abstract: The incidence and detection rate of human acquired immunodeficiency virus (HIV) infec-tion/acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) combined with tuberculosis (TB) are increasing worldwide. HIV can induce the secretion of inflammatory factors and the increase of somatic im-mune dysfunction. That increases the risk of contracting Mycobacterium tuberculosis (MTB). How-ever, infection with MTB can up-regulate the expression of co-receptors CCR5 and CXCR4, thus pro-moting HIV infection of macrophages and T cells. The tuberculosis symptoms of HIV infection/AIDS patients with TB are related to immune function. Meanwhile, the novel molecular biological tech-nology represented by Gene Xpert MTB/RIF also has good value in etiological diagnosis. At present, scientific and standardized clinical treatment and management are still the preferred prevention and control strategies for HIV infection/AIDS complicated with TB. Therefore, this paper reviews the epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatment of HIV infec-tion/AIDS complicated with TB, in order to provide certain reference for the clinical prevention and control of HIV infection/AIDS complicated with TB.

1. 概述

人获得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染/获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)和结核病(Tuberculosis, TB)在世界范围内均具有较高的发病率，是目前较为严重的公共卫生问题。AIDS和TB双重感染时，因患者存在免疫功能缺陷从而使患者病情迅速进展，病死率极高，是临床治疗中的疑难疾病 [1] 。因此，本文对HIV感染/AIDS合并TB的流行病学、发病机制、临床表现及诊治等方面的研究及进展进行综述。

2. HIV感染/AIDS合并TB的流行病学

HIV感染/AIDS患者因免疫功能缺陷可继发多种机会性感染疾病，其中TB是该类患者中发病率和致死率较高的继发感染 [1] 。目前，我国HIV感染/AIDS患者超过75万人，累积死亡接近24万人 [2] 。而继发TB感染是我国HIV感染/AIDS患者死亡的主要危险因素。流行病学调查发现，艾滋病住院患者TB感染率高达21.01%，而接受抗病毒治疗的患者TB感染率仅为6.38%，说明HIV感染/AIDS是TB发生的重要危险因素 [3] 。有学者调查发现，HIV感染/AIDS患者中TB继发率为11% [4] 。TB是HIV感染/AIDS患者中继发感染的首位疾病，约占继发感染的38.0% [5] 。我国不同省份HIV感染/AIDS患者继发TB病死率调查发现，不同省份病死率分别为17.9%和20.4% [6] [7] 。HIV感染/AIDS患者继发TB患者病死率为单纯TB患者的15.3倍(6.6% vs. 0.43%) [8] 。而在治疗效果方面，HIV感染/AIDS患者继发TB患者一年TB治愈率明显低于无HIV感染/AIDS的人群(69.2% vs. 91.4%) [4] 。

3. HIV感染/AIDS合并TB作用机制

HIV感染/AIDS合并TB并非单纯意义上的两种疾病合并感染，因HIV感染/AIDS患者存在免疫功能缺陷，因此极大增加了患者MTB感染风险，而感染MTB同时也可促进HIV感染/AIDS疾病的进程 [9] 。

3.1. HIV感染/AIDS对TB的影响

一方面当HIV病毒入侵机体后主要攻击T淋巴细胞(尤其是CD4+T淋巴细胞)，引起该细胞功能异常和数量减少，从而导致细胞免疫功能缺陷 [10] 。另一方面HIV感染可影响IFN-γ、TNF-α等炎性细胞因子的分泌 [11] [12] 。然而，大多数学者认为上述细胞因子对机体的免疫功能具有抑制作用，因此，HIV病毒感染机体后可影响炎性细胞的分泌能力从而使机体感染MTB风险增加。对于已经感染MTB的患者，TB患者的病理性标志肉芽肿为一种聚集的细胞结构，其具有抑制MTB活性，阻碍病毒传播和再次活化。HIV病毒可引起肉芽肿组织密封度降低从而促进TB进展 [13] 。因此，在HIV感染/AIDS合并TB患者中，更易形成全身性播散，出现不同器官的弥散性结核灶 [14] 。除此之外，也有学者研究认为在患者感染部位，HIV病毒和MTB产生的物质可促进Treg细胞的分化和聚集，在一定程度上也增加了HIV感染/AIDS患者继发TB的风险。但是，HIV感染/AIDS合并TB是否与Treg细胞功能存在相关性，暂时还缺乏充足的证据证明，仍需进行进一步的研究明确 [15] 。

3.2. MTB对HIV的影响

MTB感染也可增加机体感染HIV病毒的风险，但其具体作用机制尚未明确，目前部分学者研究发现，TB患者机体内的微环境变化有利于HIV病毒的感染。一方面，MTB相关产物可上调共受体CCR5和CXCR4的表达，提高HIV病毒感染巨噬细胞和T细胞的几率 [16] 。另一方面，当患者同时感染MTB和HIV病毒时，体内β-趋化因子浓度明显低于正常水平，而外周血单核细胞上的CCR5受体表达水平明显增加 [17] 。同时，MTB可通过激活途径刺激感染HIV病毒载体细胞中的HIV大量复制，从而促进HIV病毒的转录和翻译，促进HIV病毒的增殖，使得患者病情发生恶化 [18] 。与此同时，也有学者研究发现， MTB感染机体后，可通过增加数突状细胞表面去化因子受体CXCR4的表达量从而促进树突状细胞感染HIV病毒，从而促进HIV病毒在不同个体间的传播 [19] [20] 。MTB还可通过诱导Th2细胞的大量分化增殖从而使机体对细胞外感染更具有抵抗能力，同时也可抑制对细胞内感染的抵抗能力，从而不利于免疫系统清除细胞内存在的HIV病毒，有利于HIV病毒在机体细胞内的潜伏 [21] 。

4. HIV感染/AIDS合并TB的临床特点及诊断

HIV感染/AIDS合并TB的临床表现存在较大的个体差异，其可能表现为典型的急性、亚急性发热、咳嗽、咳痰、咯血、机体消瘦等症状，也可能隐匿起病，对临床诊断造成不利影响，在诊断中应重视患者免疫功能的抑制情况，特别是CD4细胞计数低于50个/ul患者，此时患者肺外结核及播散性结核发生率明显升高，多缺乏典型的临床表现 [22] [23] 。HIV感染/AIDS合并TB患者进行诊断时应结合其临床表现、实验室检查以及影像学检查等结果进行综合诊断。现阶段实验室检查方法包括：1) 病原学方法：主要包括MTB抗酸染色涂片镜检和结核菌培养。2) 免疫学方法：主要包括结核菌素皮肤试验(Tuberculin skin test, TST)和IFN-γ释放试验(interferon gamma release assay, IGRA)。3) 基因测序计数：该检测方法具有耗时短，并且能够在HIV感染/AIDS患者中可能存在的罕见病原体或多种病原体共同感染情况下迅速提供诊断方向 [24] 。有学者研究显示，基因测序技术的灵敏度和特异度与Gene Xpert MTB/RIF相似，可作为协助临床医生早期诊断活动性TB的检测方法 [25] 。但由于基因测序结果的最终解释缺乏统一标准，需要与患者的临床表现紧密结合，并且该检测费用较高，其社会经济学效益上有待进一步商榷 [26] 。4)分子生物学方法：Gene Xpert MTB/RIF技术具有检测时间短、对操作者要求较低等优点，可将MTB诊断时间由原来的1~2周缩短为数小时，特别是在资源相对匮乏的地区推广使用Gene Xpert MTB/RIF技术，可为HIV感染/AIDS合并TB感染的快速诊断及利福平耐药检测提供快捷便利的方法 [27] 。Gene Xpert MTB/RIF技术对利福平耐药具有较高的诊断价值，其灵敏度和特异度分别为百分90和98%；虽然该技术诊断可靠性较高，但其易受到标本类型和数量的影响；而该检测技术对实验室条件、操作人员技术水平要求不高，可在数小时内给出准确的结果，可有效避免普通MTB培养生长周期长、对实验室条件要求高以及容易延误诊断的缺陷，目前已成为世界卫生组织推荐使用的检测手段，在临床上具有较高的推广使用价值 [28] [29] 。

5. HIV感染/AIDS合并TB治疗

5.1. 潜伏期结核感染(latent tuberculosis infection, LTBI)的治疗

对于HIV感染/AIDS (包含孕妇)合并LTBI患者的治疗，建议早期接受结核病预防性治疗或抗逆转录病毒治疗(Antiretroviral Therapy, ART)；若密切接触活动性结核病患者，则无需考虑TST和IGRA试验结果，应立即对HIV患者进行预防性治疗 [30] ；我国也建议早期即给予异烟肼进行9个月的预防性治疗，或者也可给予利福平治疗4个月或利福喷丁联合异烟肼治疗3个月 [31] 。Westreich等研究发现 [32] ，利福喷丁联合异烟肼治疗3个月治疗具有较高的有效性，且对肝脏损伤作用更低。此外，世界卫生组织(World Health Organization, WHO)也推荐使用利福喷丁联合异烟肼治疗HIV感染/AIDS合并LTBI患者。

但不容忽视的是司他夫定具有神经毒性，不建议异烟肼治疗时连用。两种药物联合使用可增加神经毒性，应联合诺福韦或齐多夫定等药物治疗 [33] ，治疗过程中为预防神经系统损伤还应及时补充维生素B6。而在HIV感染/AIDS患者中，IPT联合奈韦拉平可加重肝脏病理的炎症分级和纤维化程度，升高丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransfease, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)水平，则给予上述联合用药则应密切关注患者肝功能变化 [34] 。

5.2. 活动性结核病的治疗

所有合并TB感染的HIV感染/AIDS患者，均应及早给予抗结核治疗，随后尽快给予ART治疗。《中国艾滋病诊疗指南(2018年版)》认为抗结核联合ART治疗可有效降低患者死亡发生率，对上述患者而言，指南建议异烟肼 + 利福平(或利福布汀) + 乙胺丁醇 + 吡嗪酰胺四联疗法强化治疗2个月后，随后应给予异烟肼 + 利福平(或利福布汀)巩固性治疗4个月 [35] [36] 。Pettit等研究认为给予含氟喹诺酮类药物可获得更高的临床收益，疗效也高于指南推荐治疗方案 [37] 。而WHO在2017年颁布的DS-TB治疗指南中则认为该类患者不宜采用含氟喹诺酮类药物治疗。近期Nahid等研究认为，大剂量利福平或吡嗪酰胺可获得更高的临床收益，但其安全性仍需要验证 [38] 。

5.3. 耐药结核病的治疗

相比于非HIV感染/AIDS的患者，HIV感染/AIDS合并TB患者中利福平耐药较为常见，耐药性结核病患者治疗中利福霉素类药物仅建议使用利福布汀。在HIV感染/AIDS患者中也可使用贝达喹啉与德拉马尼 [39] 。关于药物互作研究认为，德拉马尼联合替诺福韦或依非韦伦或洛匹那韦/利托那韦时，无需结合患者病情调整用药剂量 [40] 。而关于合并结核耐药的患者治疗时则建议在全程督导化学治疗(Directly Observed Treatment, DOT)基础上对患者药敏实验、药物可及性等进行分析后慎重选取治疗药物 [41] 。

5.4. 抗病毒药与抗结核药之间的相互作用

抗病毒和抗结核药物间互作现象较为常见，其主要机制为调控细胞色素P450 (CYP450)活性，其中对CYP3A4亚型调控作用最为关键，且该物质为蛋白酶抑制剂(Proteinase Inhibitors, PI)和非核苷逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)的关键性酶。利福霉素类可作为CYP3A4作为高效的诱导剂，其中利福平诱导效应最高 [42] 。此外，利福平还可诱导CYP2C19和CYP2D6等细胞色素，可有效促进药物转运蛋白P的活性，促进PI的吸收、重新分布及代谢 [43] 。利福布汀为CYP3A4酶的底物 [44] ，则CYP3A4酶抑制剂可有效抑制利福布汀的功能，而PI联合利福布汀时可导致其或者代谢产物异常蓄积从而引起机体毒性反应 [45] 。在西方发达国家，利福布汀在单纯TB患者治疗使用中较为广泛 [46] ，可代替利福平避免药物相互作用的出现。目前，在单纯性TB患者治疗中仍缺乏充足的研究证明其安全性，且利福布汀使用成本较高，对经济较差地区而言医疗支出成本较大，因此还需更进一步研究明确其疗效。

5.4.1. 利福霉素类和NNRTI

一项关于1283例抗结核治疗联合ART治疗的研究中，患者分别联合服用奈韦拉平和依非韦伦治疗，研究显示奈韦拉平组抗病毒治疗失败率为依非韦伦组的3倍 [47] 。也有调查显示，在利福平联合NNRTI的用药方案中依非韦伦推荐作为首选用药，但目前关于使用剂量尚未形成共识。Cohen等研究发现 [48] ，使用利福平治疗时可减少20%~30%的依非韦伦使用量，也证实使用600 mg~800 mg依非韦伦治疗仍具有较高的安全性和有效性 [48] 。现有研究表明，60 kg体重患者可使用标准剂量的依非韦伦，而体重大于60 kg患者则需将使用量增加至800 mg [49] ，同时还应在治疗2周后行药物浓度监测评估使用量是否合理。

5.4.2. 利福霉素类与PI

临床治疗中不建议PI联合利福平，因此采用ART方案时推荐使用依非韦伦或利福布汀。利福布汀具有促进PI代谢的作用，但利托那韦则可抑制上述作用。因此，也就提示采用利托那韦强化PI时使用量维持不变，但给予利福布汀治疗时使用量应降低至150 mg，但目前该治疗方案尚缺乏充足循证医学证据支持，临床采用该治疗方案时也需监测PI含量从而评估药物使用剂量的合理性。

5.4.3. 利福霉素类与NRTI

NRTI与利福平的药代动力学间的相互作用并未表现出明显的临床影响，但研究中已证实对病毒的清除作用不如含有NNRTI的ART [50] 。

5.5. ART与抗结核治疗药物的肝毒性

研究显示，与ART有关的严重药物性肝脏损伤的发生率约为10%，危机患者生命安全的不良时间发生率约为2.6次/100人年 [51] 。目前，我国抗结核药物性肝脏损伤发生率约为9.5%~10.6% [52] 。调查表明，因服用异烟肼而引起的肝脏损伤发生风险与年龄呈正相关关系，随年龄的增加而不断增加，并且也可能和大量摄入酒精、合并丙型病毒肝炎及服用利福平等因素有关。而患者一旦出现急性药物性肝脏损伤，应立即停止继续服用所有可能造成肝脏损伤的抗结核或抗病毒药物，并进行血清学检查及保肝治疗。若肝功能损伤需长时间方可恢复，治疗方案中则需使用两种及以上明确不存在肝脏毒性的抗结核药物继续抗结核治疗，若患者谷草转氨酶(Aspartate transaminase, AST)降低至正常范围上限值的2倍以内时，患者的临床症状得到明显的缓解，这时可调整继续使用一线抗结核药物。若患者仍无法使用一线药物，则应针对患者病情选取合适的替代治疗方案。而更换抗病毒药物时应遵循肝脏毒性小的临床治疗药物，因逐一更换抗病毒药物可能导致患者出现耐药性而引起治疗失败 [53] 。

6. 总结与展望

综上所述，HIV感染/AIDS合并TB是目前威胁全球居民生命健康的公共卫生问题，也是艾滋病和结核病控制的核心环节。虽然目前对HIV感染/AIDS合并TB相互促进的作用机制有了一定的认识，并且以分子生物学诊断方法为代表的新型诊断技术的快速发展，新型抗结核和抗病毒药物的开发，为HIV感染/AIDS合并TB的治疗带来了希望。但由于不同药物间的相互作用也为HIV感染/AIDS合并TB的治疗带来了严峻的挑战。因此，立足于“五早”，制定行之有效的监测和防治方案从而及时的发现、治疗和管理HIV感染/AIDS合并TB仍是现阶段防控工作的重点内容。

NOTES

^*通讯作者。