急性有机磷农药中毒患者严重程度相关的危险因素分析

Analysis of Risk Factors Related to Severity of Patients with Acute Organophosphorus Pes-ticide Poisoning

摘要: 急性有机磷农药中毒(acute organophosphorus pesticide poisoning, AOPP)，是指机体在短时间内食用、吸入或接触大量有机磷农药后出现的一系列急性中毒的症状和体征，其特点是起病急、进展快、病死率高，所以，不断提高AOPP救治成功率有重要意义，对患者病情严重程度和预后的评估是对其进行有效救治的重要环节，为提高患者临床救治成功率，改善预后，本文将针对评估患者病情的严重程度及影响预后的危险因素展开简要综述。

Abstract: Acute organophosphorus pesticide poisoning (AOPP) refers to a series of symptoms and signs of acute poisoning after the body ingestion, inhalation or exposure to a large number of organophos-phorus pesticides in a short period of time, which is characterized by rapid onset, rapid progression and high mortality. Therefore, it is of great significance to continuously improve the success rate of AOPP treatment. Evaluation of the severity and prognosis of patients is an important step for effec-tive treatment. In order to improve the success rate of clinical treatment and prognosis of patients, this paper will briefly review the evaluation of the severity of patients’ conditions and risk factors affecting prognosis.

1. 前言

有机磷农药(organophosphorus pesticides, OPs)，是指含磷元素的有机化合物农药，是世界上最常使用的杀虫剂之一 [1]。根据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)的一份报告，AOPP目前是最常见的农药中毒类型，尤其多见于发展中国家的农业社会 [2]。据资料统计显示，我国使用农药的自杀率呈逐年下降趋势，但在2018年使用杀虫剂自杀在所有自杀中仍是首要原因 [3]。目前在临床工作中，一般对AOPP患者进行经验性诊断和治疗，由于患者摄入农药类型、剂量、时间等不能准确判断，且目前国内外缺少对AOPP患者病情评估的有效方法，一定程度上影响治疗效果。因此，寻找影响患者预后的危险因素，快速评估病情的严重程度，开始快速适当的治疗，改善预后是至关重要的。

2. 有机磷农药的中毒机制及多器官损害

2.1. 中毒机制

OPs对人体的毒性主要是对胆碱酯酶(cholinesterase, CHE)的抑制，其随着消化道、皮肤黏膜及呼吸道进入体内可与CHE结合，形成化学性质稳定的磷酰化胆碱酯酶，使CHE分解乙酰胆碱的能力丧失，导致体内乙酰胆碱大量蓄积 [4] [5]。国内外报道认为，AOPP发病机制是OPs通过羟基磷酸化结合乙酰胆碱酯酶，有效抑制乙酰胆碱酯酶，乙酰胆碱酯酶缺乏导致乙酰胆碱在突触间隙中的蓄积刺激胆碱能神经异常兴奋而引发系列临床病症反应 [6] [7]。

2.2. 多器官损害

毒物进入体内后迅速到达全身各脏器，对组织器官造成器质性和功能性损伤，包括1) 肺部损害：AOPP呼吸道并发症包括迟发性神经肌肉接头功能障碍、吸入性肺炎、急性呼吸窘迫综合征等，同时由外周急性胆碱能效应和中枢性呼吸暂停相结合造成的缺氧、呼吸衰竭被国内外相关报道证实为大多数病例死亡的主要原因 [8]。2) 心脏损害：AOPP心脏损害的并发症包括无症状的心电图异常(如窦性心动过速、窦性心动过缓、房室传导阻滞、Q-T间期延长和ST-T改变)，危及生命的并发症(如恶性心律失常、严重高血压、低血压、心肌缺血和非心源性肺水肿)等 [9]。其损伤机制如下：a) 农药对心肌的直接损害；b) 中毒后胆碱能危象、缺氧、电解质紊乱、酸中毒等因素导致损伤进一步加重；c) 中毒时交感和副交感神经功能发生紊乱，心脏需氧、耗氧量增加，造成心肌缺血及传导功能障碍；d) 治疗过程中，补液及大剂量阿托品增加心脏负荷 [10]。AOPP早期出现无症状的心电图异常容易被忽视，易使临床工作中错过最佳治疗时机，因此心脏损害成为AOPP患者死亡的重要原因之一 [11] [12]。3) 肝肾损害：严重AOPP状态下，OPs对肝细胞产生直接毒性作用，可能引起患者肝功能受损，造成肝细胞坏死。同时抑制CHE活性，造成肝脏微循环障碍，肝细胞缺氧，AST释放过多，AST升高幅度与OPs致肝功能损害程度相关 [13]；肾脏损害大多表现轻微，主要以血尿、蛋白尿为主，少数患者存在一过性肾功能损害，多数肾功能损害可逆 [5]。

3. 与AOPP相关的危险因素

3.1. 胆碱酯酶(cholinesterase, CHE)

广泛存在于中枢神经系统的灰质中，可与有机磷结合造成严重的神经功能紊乱，对神经功能受损具有较高的特异性 [14]，CHE下降是诊断AOPP的重要指标，其机制有：1) 肝脏是人体最主要的解毒器官，AOPP所致肝脏储备能力下降与消耗增加可导致CHE合成减少；2) 缺氧、炎症介质分泌、细胞毒素增加等均可诱导CHE合成减少，并导致其活性下降；3) 应激状态下，酶蛋白分解增多，也可导致血清CHE下降 [15] [16] [17]。

3.2. 炎性指标

AOPP发生后易出现多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，OPs进入人体后，损伤血管内皮细胞引起单核-巨噬细胞及T淋巴细胞黏附，机体单核–淋巴细胞系统被激活，使炎症因子呈现爆发式释放，导致全身炎症反应综合症(systemic inflammatory response Syndrome, SISR) [18]，随着巨噬细胞的激活，产生肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-1、IL-2、IL-8)等一系列前炎症细胞因子(PIC)，通过炎症递质的放大效应导致机体自身破坏反应，进一步发展至MODS，同时AOPP常伴有缺氧、休克、缺血/再灌注损伤等SIRS的诱发因素，使细胞因子大量释放，从而加重MODS [19]。中性粒细胞/淋巴细胞比(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、白细胞(white blood cell, WBC)、中性粒细胞(neutrophil, NC)，这些都是我们在临床上通过血常规可以轻易获取的指标，它们越来越多的被引用到临床疾病的诊断中。NLR被认为是机体应对病原体发生免疫应答的标志。国内张娜等 [20] 人的研究，通过对不同中毒程度AOPP患者的一般资料及血液学指标进行分析，发现重度AOPP患者NC、NLR评分高于轻中度组患者，AOPP除了胆碱酯酶抑制机制外，氧化应激发生在亚急性、急性、慢性AOPP机体中，炎症指标NC、NLR升高可能与AOPP存在氧化应激相关，国外一项回顾性研究 [21]，在通气患者和急性农药中毒的非存活患者中，白细胞和中性粒细胞计数和NLR显著增加，这表明NC、NLR、WBC这些指标对评估AOPP患者的严重程度及预后有一定意义。

3.3. 酸碱状态

呼吸衰竭是AOPP的主要死亡原因，动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen, PaO₂)、二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide, PaCO₂)能快速直观地反映机体的呼吸状态，酸碱度(potential of hydrogen, PH)、乳酸(blood lactic acid, Lac)能较好地反映内环境的酸碱状态，Lac还能反映组织灌注情况 [22]。Gil HyoWook等 [23] 人的研究显示，AOPP患者中，大约有33.6%存在酸碱平衡紊乱，酸碱状态对AOPP死亡率相关，但胆碱酯酶水平和酸碱状态之间的联系尚未被探索，值得进一步研究评估。国内有研究 [24] 指出，胆碱酯酶与pH、碱剩余(base excess, BE)呈正相关，与Lac呈负相关，说明中毒越严重，出现代谢性酸中毒的可能越大，且代谢性酸中毒的程度越重。严重代谢性酸中毒时，会增加AOPP患者循环衰竭的风险，同时可影响呼吸、胃肠道、内分泌等多系统功能。所以酸碱异常与AOPP患者的死亡率密切相关 [23]。

3.4. 相关评分系统

据我们所知，目前正在使用几种评分系统来评估AOPP的严重程度，如急性生理与慢性健康评分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, APACHE II)、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale, GCS)、序贯器官衰竭评分(Sequential Organ Failure Assessment, SOFA)和中毒严重程度评分(Poisoning Severity Score, PSS) [25]。APACHE II评分系统由急性生理学评分、年龄评分、慢性健康状况评分三部分组成，最后得分为三者之和，分值越高表示病情越重，评分作为一种常用临床评分方法，可用来评价急危重症的严重程度和预后 [20]。Sungurtekin等 [26] 人的研究表明，APACHE II评分与ICU住院时间、阿托品和普利多肟治疗的剂量和持续时间、血清胆碱酯酶浓度和死亡率相关。此外，欧洲重症监护室提出的SOFA评分计算六组器官(呼吸、凝血、肝脏、循环、中枢神经系统和肾脏)功能障碍程度的总合值，器官功能障碍与高死亡率相关，而AOPP患者多数存在单一或多脏器功能障碍，所以SOFA评分适用评估AOPP危重患者的器官损害预测死亡率，近年来较多研究表明其对AOPP患者预后的预测是有用的，具有客观、可靠、简单、易获取等优点 [27]。另有文献 [28] 指出，PSS评分，即中毒严重度评分(poisoning severity score)，是由欧洲毒物中心和临床毒物学专家制定的主要针对患者的症状体征进行评估的量表，但对死亡预测能力低于APACHEII评分或SOFA评分。而SOFA评分因其简单、客观，可以为医生节省更多的时间来评估病情并及时采取有效的治疗，是一个较好的死亡率预测指标，并且，联合Lac显著提高了三种评分系统预测能力。

4. 总结

随着如今人们生活压力的加大，自杀的比例还在逐年攀升，虽然现代医学的进步，使得有机磷农药中毒患者的救治率呈逐年上升趋势，但重症AOPP仍然因其严重并发症、预后差、致死率高是临床诊疗工作中的一大难题。就目前研究而言，通过分析AOPP患者的早期临床指标，血清胆碱酯酶、炎性指标、机体酸碱状态及相关APACHE II评分、SOFA评分探讨其与预后的相关性，寻找更简便、准确的预测指标，以快速有效评估AOPP患者的病情严重程度，协助临床医生在疾病发展的早期对病情的严重程度做出准确的判断及合理的治疗，降低AOPP死亡率，改善预后。

NOTES

^*通讯作者。