抗CD38单克隆抗体Isatuximab治疗多发性骨髓瘤的研究进展

Research Progress of Anti-CD38 Monoclonal Antibody Isatuximab in the Treatment of Multiple Myeloma

摘要: 多发性骨髓瘤(MM)是以浆细胞克隆性增殖为特点的血液系统恶性肿瘤，至今仍无法彻底治愈，约占到恶性肿瘤的1%。随着新药的研发与应用，已可以实现MM患者的长期缓解。其中Isatuximab作为新的抗CD38单克隆抗体，在多项对RRMM及NDMM治疗的临床研究中显示了良好的疗效与安全性。本文就Isatuximab单药或联合方案在多发性骨髓瘤的治疗上取得的研究进展作一综述。

Abstract: Multiple myeloma (MM) is a hematological malignancy characterized by plasma cell clonal prolifer-ation, which is still not completely cured, accounting for about 1% of malignant tumors. With the development and application of new drugs, patients with MM can achieve long-term remission. Isatuximab, as a new monoclonal antibody against CD38, has shown good efficacy and safety in a number of clinical studies on RRMM and NDMM. This article reviews the progress of Isatuximab monotherapy or combination in the treatment of multiple myeloma.

1. 引言

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是以浆细胞(plasma cell)克隆性增殖为特点的血液系统恶性肿瘤，约占到恶性肿瘤的1%，血液系统肿瘤的10% [1]。随着世界人口老龄化的加剧，本病也呈现逐渐增多态势 [2]。MM的临床表现包括常见的CRAB特征(高钙血症、骨髓瘤性肾病、贫血、溶骨性损害)及高黏滞综合征、淀粉样病变等症状。但MM仍属于无法治愈的严重疾病，治疗最终目的也多为控制疾病进展、改善总体反应率(overall response rate, ORR)、延长总生存期(overall survival, OS) [3]。随着新药的研发与应用，比如蛋白酶体抑制剂(PIs)、免疫调节药物(IMiDs)以及自体造血干细胞移植(ASCT)的成熟，MM患者可以实现长期缓解，OS的中位数从3~4年增加到了8~9年 [4]，但疾病仍会有复发或进展的可能。这使得我们需要积极寻找新的治疗方法。近年来，单克隆抗体–直接靶向肿瘤特异性细胞表面抗原的细胞免疫疗法，已成为治疗MM的一个快速发展的领域。

CD38是一种46 kDa II型跨膜糖蛋白，可以被内化和脱落 [5]，具有调节转移、信号转导和受体介导的粘附等功能 [6]。CD38在血液组织和非血液组织中均有表达，如T细胞、树突状细胞、NK细胞等，而在MM恶性细胞上的高表达，使其成为治疗MM的靶点提供了可实施性 [7]。此外CD38也高表达于其他血液系统疾病，如急性白血病、CML、淋巴瘤等 [8] [9] [10]。CD38对于血液系统肿瘤相关疾病有着广阔的发展前景。伊莎妥昔单抗(Isatuximab)是一种新开发靶向治疗MM的人源化IgG1嵌合单克隆抗体，能与CD38上的特定表位相结合，以诱导杀伤高表达CD38的MM恶性浆细胞。已经发现的有多种机制，除了CD38经典的Fc依赖性机制(ADCC、ADCP和CDC) [11]，ADCC是主要的作用机制，Isa还可在没有效应细胞和Fc交联试剂的条件下直接诱导MM细胞凋亡 [12]，这是其他CD38单克隆抗体所不具备的。Isa可通过诱导同型聚集(HA)、半胱氨酸蛋白酶依赖途径、溶酶体相关组织蛋白酶B和溶酶体相关膜蛋白-1 (LAMP-1)的泄漏以及活性氧的生成直接诱导MM细胞凋亡 [12]。2020年美国FDA已批准Isatuximab治疗RRMM患者 [13]。

2. 药代动力学

该药呈非线性药代动力学特征 [13]。静脉注射isatuximab (每周10 mg/kg，连续4周，后改为每2周一次)，达到稳定状态的中位时间需要8周 [13]。已知的Isatuximab有两种平行的药物清除途径：一种是在低药物浓度下为主的非线性靶向介导途径，另一种是在高药物浓度下为主的非特异性线性途径 [13]。在isatuximab有效的血浆浓度范围内占主导地位的是线性清除，从初始治疗达到稳态，平均下降约50%。在稳态下，预计该药物从血浆中清除(≥99%)的时间为最后一次给药后的2个月 [14]。种族、性别、年龄、肾脏及肝脏损伤对伊沙妥昔单抗的药代动力学影响较小，故不需要任何剂量调整。但体重因素确实对药代动力学有所影响，支持了以体重为基础的给药原理 [14]。

3. 相关临床研究

3.1. Isatuximab治疗复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)

在一项I期 [15] 剂量递增研究(NCT01084252)中评估了isatuximab单药治疗RRMM患者，以期确定isatuximab的最大耐受剂量(MTD)。当治疗剂量达到或超过10 mg/kg时ORR为24%，高危患者ORR为16.7%。高危与非高危患者的中位缓解期分别是25.3周和36.1周。虽然未达到MTD，但仍体现出isatuximab显著的临床活性及初步疗效。随后开展了II期 [16] [17] 临床试验(NCT01084252)，分为两个阶段：第一阶段药代动力学(PK)分析表明每周以20 mg/kg静脉输注，共4次，然后每2周给药的方案最佳，选为第二阶段用药方案。第二阶段评估Isa单一疗法或与地塞米松(dex)联合治疗RRMM的疗效和安全性。共165名患者按照2:1随机分为Isa组和Isa-dex组接受治疗。研究显示，此次联用方案可将总缓解率(ORR)从23.9%提高到43.6%，中位无进展生存期(PFS) (4.9个月vs 10.2个月)明显延长。随访时间12个月，OS分别为63.5%和73.8%。两组安全性相似，最常见的不良事件(AE)是输液反应(大多为1/2级)和血液学异常。表明地塞米松的加入可以显著提高isatuximab的疗效及反应深度，为后续联合方案制定提供了依据。

在一项多中心、开放、随机的III期 [18] [19] [20] 临床研究ICARIA-MM (NCT02990338)中比较了isatuximabl联用泊马度胺、地塞米松(Isa-Pd)与泊马度胺、地塞米松(Pd)治疗RRMM的疗效和安全性，共纳入307名患者。结果显示，RRMM患者的中位PFS期(中位随访11.6个月，6.4个月vs 11.5个月)和中位OS期(中位随访35.3个月，17.7个月vs 24.6个月)均显著延长，表明isatuximabl加入的Isa-Pd组较对照组可明显降低疾病的进展并显著延长患者生存期。最常见的3级及以上AE是中性粒细胞减少、肺炎和血小板减少症等。最重要的是，结合相关亚组分析 [21] 结果，Isa-Pd方案可改善伴有相关高危因素(包括高危细胞遗传学标记物[t(4; 14)、t(14; 16)、t(14; 20)、del (17p)和或1q21]；肾功能不全(肌酐清除率 < 60 ml/min/1.73m²)；既往来那度胺和(或)PIs难治；高龄(75岁或以上)；国际分期系统III期评分)的RRMM患者的预后，为此类病人的治疗提供了可选择的方案。

另一项302人参与的大型III期 [22] [23] 随机临床研究IKEMA (NCT03275285)，则是比较了isatuximab联用卡非佐米、地塞米松(Isa-Kd)与卡非佐米、地塞米松(Kd)在RRMM治疗中的疗效和安全性。实验研究显示，尽管Isa-Kd组和Kd组的ORR接近(87% vs 83%)，PFS和OS的数据也尚不完整，但是Isa-Kd组的反应深度更好，平均随访时间20.7个月，疾病进展或死亡风险降低了47%，Isa-Kd组有72.6%达到非常好的部分缓解(VGPR)，39.7%达到完全缓解(CR)，MRD阴性率为30%，均明显优于对照组。两组的发生首次反应的中位时间相差不大(32天vs 33天)，但缓解持续时间及下一次治疗时间均显著优于对照组时长，严重不良反应的发生率较对照组也未明显增加，Isa-Kd组中最常见的AE是输液反应(45.8%)、腹泻(39.5%)、高血压(37.9%)和上呼吸道感染(37.3%)。同时对于伴有相关高危因素的患者也表现出了不错的治疗效果。与ICARIA-MM研究有所不同的是，在肾功能损害亚组 [24] 研究中纳入了eGFR < 15 ml/min/1.73m²的重度肾功能不全患者。Isa-Kd组中位PFS未达到，但不论肌酐清除率的高低，ISA-Kd组的ORR、VGPR、MRD(−)均高于Kd组。在eGFR < 50 mL/min/1.73m²的Isa-Kd组患者有52%观察到完全肾反应，远多于Kd组的30.8%。两组患者中发生3级以上AE率类似(79.1% vs 77.8%)，Isa-Kd组患者有1.8%治疗后发生终末期肾病，低于Kd组患者的2.7%。尽管接受2倍于Kd组患者的治疗周期，但Isa-Kd组因不良事件导致治疗停止的发生率更低。表明在Kd联合Isa可改善肾功能不全的PFS和疾病反应，安全性可控，并可观察到肾功能的逆转和持久的肾脏反应。在老年患者亚组 [25] 中比较了以70岁分界的RRMM患者(70岁以上占28.5%)，在两个年龄组中，Isa-Pd组的VGPR、CR发生率均显著优于Pd组，在Isa-Pd组内两个年龄组的VGPR、CR率则相似。在两个治疗组中，老年患者发生3级以上AE和严重不良事件(TEAE)发生率更高，但严重TEAE发生率相比并未明显增加，表明isatuximab的治疗有益于改善缓解率，无论年龄大小。总体来说，Kd中加入Isa可使不同亚组的无进展生存期和疾病反应率均有所改善，能够减少高危细胞遗传学、年龄、肾功能损害、既往难治状态等高危因素的影响。

3.2. Isatuximab治疗新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)

目前关于治疗NDMM的相关实验也在积极进行中。在一项模型研究中Isa联合硼替佐米表现出很强的增强作用，为后续以ISA联合硼替佐米为基础的治疗方案提供了支持。其中一项Ib期 [26] 临床实验采用isatuxima联用(硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松) (Isa-VCd)的四联方案治疗不符合移植条件的NDMM患者，研究目的是确定Isa与VCD联合的最大耐受剂量(MTD)和推荐剂量，并评估其安全性和疗效。结果显示Isa-VCd方案的耐受性良好，15例可评估的患者中73%达到非常好的部分缓解(VGPR)或更好，40%达到了完全缓解(CR)，最常见的AE包括输液反应、背痛、恶心、支气管炎等，3级以上严重不良事件为支气管痉挛等。另一项Ib期 [27] [28] [29] 临床实验(NCT02513186)，则是采用isatuximab联用(硼替佐米、来那度胺、地塞米松)四联方案治疗不符合移植条件的NDMM患者,研究目的是评估Isa + VRd方案的安全性和初步疗效。A部分实验数据显示22例可评估的患者中ORR达到93%，表明Isa + VRd方案在NDMM治疗中也具有良好的耐受性。B部分实验以Isa (10 mg/kg) 250 mL的固定体积短时间输注给药，联合标准剂量的VRd，结果显示从第三次输注开始，Isa输注的中位持续时间降至1.3小时，低于A部分的2.5小时，46例可评估的患者总体反应率为97.8%，其中CR/sCR率为35.6%。最常见的AE包括便秘、虚弱、腹泻和周围感觉神经病变等。最常见≥3级血液学异常是淋巴细胞减少和中性粒细胞减少。该实验证明了Isa联合VRd的短期固定容量输注方案在治疗不符合移植条件NDMM患者具有良好的可行性、有效性以及安全性。但随访时间短，未能评估患者的PFS和OS。

GMMG-HD7 [30] 是一个随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估isatuximab联用(来那度胺、硼替佐米、地塞米松)方案对符合移植条件的NDMM患者微小残留病灶(MRD)阴性率的影响。实验的第一部分是将符合移植条件的658例NDMM患者随机分组，分别接受Isa-VRd诱导和VRd诱导后进行ASCT。结果显示Isa-VRd组比VRd组的MRD阴性率更高(分别为50.1%和35.6%)。虽然诱导后RVd组和Isa-RVd组的完全缓解(CR)没有较大差异(21.6% vs 24.2%)，但Isa-RVd组的非常好的部分缓解率(VGPR)显著升高(60.5% vs 77.3%)，疾病进展率也明显减低(4.0% vs 1.5%)。试验中Isa-VRd组发生3级及以上不良事件(AE)的概率略高(61.3% vs 63.6%)，但两者的严重不良事件(SAE)发生率未见明显差异，最常见的AE包括：不明原因(23.5% vs 23.9%)、血液和淋巴系统疾病(16.8% vs 25.8%)，感染和侵袭性疾病(10.4% vs 13.0%)、神经系统疾病(10.1% vs. 8.5%)。该实验还包括第二次随机分组，以比较ASCT后Isa-R维持组和来那度胺维持组的疗效。目前该实验还在进行中。以上试验数据表明，isatuximab联合来那度胺、硼替佐米和地塞米松(VRd)诱导巩固治疗改善了符合移植 NDMM 患者的反应深度，MRD阴性率更好，安全性较好。

GMMG-CONCEPT [31] [32] (NCT03104842)是一个多中心、双臂、开放标签的II期临床试验，评估isatuximab联用(卡非佐米、来那度胺、地塞米松) (Isa-KRd)四联方案在高危新诊断多发性骨髓瘤(HRNDMM)一线治疗中的作用。计划招募246名患者，其中前50名可评估的患者中，44名患者完成了诱导，结果显示在诱导期间所有患者(50/50)显示ORR为100%，对诱导治疗有反应，90%患者(45/50)显示VGPR或更好，46%患者(23/50)显示CR或sCR。随访24.9个月，显示两年PFS率为75.5%，未达到中位PFS。实验中约10%的患者出现3/4级AE，最常见AE包括中性粒细胞减少症(34.0%)，白细胞减少症(26.0%)和血小板减少症(14.0%)，高血压(12.0%)和感染(8.0%)。isatuximab相关的输注反应发生率为32%，均为1级或2级。该实验还在进行中。目前试验数据表明，在接受Isa-KRd方案治疗HRNDMM的患者中，快速和深度缓解率符合实验预期，安全性可控，待关注后续实验结果。

4. 小结与展望

多发性骨髓瘤的治疗近年来取得了不错的进展，但其复发和难治的程度也在提高，仍然需要积极寻找新的治疗方案克服上述难题。Isatuximab作为新的抗CD38单克隆抗体，其单药或联合方案在RRMM或者NDMM患者的治疗上均显示出良好的耐受性和积极的疗效。但对于NDMM患者仍需进一步的临床实验加以证明其有效性及安全性。总的来说，对于MM患者来说，其未来应用前景是值得积极肯定的。

NOTES

^*通讯作者。