炎性蛋白复合指标在肺癌预后中的研究进展

Research Progress of Inflammatory Protein Composite Index in the Prognosis of Lung Cancer

摘要: 肺癌是全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤，近年来随着基因检测技术及新药的广泛应用，肺癌的死亡率虽有所下降，但其预后仍较差。研究表明，肺癌是一种典型的炎症及代谢相关性疾病，本文就近年来肺癌中常见的炎性蛋白复合指标的研究进展作一系统综述。

Abstract: Lung cancer is the malignant tumor with the second morbidity and the first mortality rate in the world. In recent years, with the wide application of genetic testing technology and new drugs, the mortality rate of lung cancer has decreased, but its prognosis is still poor. The study shows that lung cancer is a typical inflammatory and metabolic related disease. This paper systematically summa-rizes the research progress of the common inflammatory protein composite index in lung cancer.

1. 引言

据2020年GLOBOCAN分析报告显示，我国肺癌的发病率与死亡率均居各癌种首位，严重损害了人类生命健康 [1]。尽管近年来肺癌的治疗进展突飞猛进，但其预后仍不尽人意，在中国，肺癌患者的5年生存率仅为19.8% [2]。因此，探寻有效且可靠的预后预测指标，为临床医生进行肺癌患者的疗效及预后判断非常重要，并指导临床做出适当的诊疗计划。影响肺癌患者预后的因素有许多，长期慢性炎症作用就是其中之一，可以参与肿瘤发生、发展、侵袭及转移等过程，影响癌症患者的预后。已经有众多研究表明了某些常见的炎症指标能反映肺癌患者体内炎症及免疫状态进而评估肺癌患者预后，如中性粒细胞与淋巴细胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet/lymphocyte ratio, PLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte/monocyte ratio, LMR)等，而炎症相关性蛋白也可以作为此类指标，并能反映机体的营养状况，如C反应蛋白(C reaction protein, CPR)、血清白蛋白(Serum albumin, ALB)等。近年来，研究发现在常见炎性指标的基础上进一步研究炎性相关蛋白指标能很好地反映肿瘤的恶性程度和宿主的免疫营养状况，本文就近年来肺癌中常见的炎性蛋白复合指标的研究进展作一系统综述。

2. 炎性蛋白对肺癌预后的影响

2.1. C反应蛋白

CPR [3] 是急性时相蛋白的一种，由肝脏产生并被一些促炎症细胞因子如白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等所调节，在机体遭受创伤、感染和肿瘤等情况时,升高更明显，CRP的增加还会导致ALB生成减少引起低白蛋白血症，进一步促进癌症恶病质的形成 [4]，因此CRP在恶性肿瘤的发生及发展过程中有着重要意义，有可能成为一种新的肿瘤相关指标，在肺癌患者中，不仅肝脏组织可以生成CRP，恶化的肺上皮细胞亦可生成CRP，故其可以广泛用于判断肺癌疗效和疾病预后。Akamine T等 [5] 报道，在非小细胞肺癌(Non-small Cell Fung Cancer, NSCLC)患者中，CRP水平与NSCLC临床病理相关，高CRP者肿瘤临床分期相对较晚；郑勇 [6] 等发现肺癌患者术前CPR (8.81 ± 1.19 μg/L)水平明显较健康人高，且CRP水平较低的患者，术中及术后并发症较少，且患者无进展生存期(Progression Free Survival, PFS)较长(P < 0.05)；刘红 [7] 等研究表明NSCLC患者血清CRP增高(20.22 ± 4.48 mg/L)且比其正常者(5.38 ± 1.23 mg/L)存活率低，且化疗有效性较低(P < 0.05)。可见，CRP高低的临床分期，分化程度和疗效、预后及复发等密切相关。

2.2. 白蛋白

研究表明，肺癌是一种炎症相关性疾病，也是一种代谢相关性疾病 [8] [9]，在晚期肺癌中，宿主营养状况与炎症反应是相互关联的。血清白蛋白能够反映机体的全身炎症反应和基本营养状况，也是一种负调控急性时相蛋白。当机体损伤或感染时，可由炎性细胞因子IL-6和TNF-α等调节，引起血清ALB下降，提示着患者营养状态不佳，恶性肿瘤者蛋白质代谢异常，分解代谢增加，机体呈负氮平衡状态 [10]。此时，白蛋白调节免疫反应及对致癌物产生抗氧化作用的能力受到抑制 [11]，机体的免疫力及抵抗力也会随之下降，影响肺癌患者的预后，而白蛋白也会随着病情进展而下降 [12]。李亚伦 [13] 等研究表明肺癌患者的年龄、性别、病理学分型、肝转移、胸膜转移与血清白蛋白水平差异有统计学意义(P < 0.05)，其中低血清白蛋白的肺癌患者中位生存期较短，预后较差；宋健 [14] 等研究表明肺癌患者中Alb高值(>35.07 g/L) 3年累计生存率为91.12%，显著高于Alb低值者(<35.07 g/L)的3年累计生存率(70.36%)，且中晚期肺癌患者Alb水平明显低于健康对照组。对于肺癌患者，在治疗前加强营养，提升血清Alb水平能否起到改善患者预后的作用，值得进一步研究。

2.3. C反应蛋白–白蛋白比值

C反应蛋白–白蛋白比率(C reactive protein to Albumin ratio, CAR)即血清CPR与ALB比值，可用于反映全身炎症和营养状况。CAR不仅有效结合了这CPR与ALB，也能避免受到脱水或液体潴留等影响，并且CAR检测高效、创伤性小，在肺癌中的预后价值在越来越多的研究中得到了体现。王兴盛 [15] 等发现早期关注NSCLC患者血清CRP及ALB改变对改善化疗患者的预后、减轻药物相关毒性有重要意义；嵇桂娟 [16] 等表明治疗前小细胞肺癌(Small cell lung cancer, SCLC)患者的血清CRP水平显著髙于健康人群(6.95 ± 3.21 vs 3.13 ± 1.69 mg/L)，而Alb水平却较健康人群低(35.71 ± 6.68 vs 45.63 ± 5.78 g/L)，通过生存分析发现CAR值可作为判定肺癌预后的独立因素(P < 0.05)，其中高CAR患者生存期较低CAR者短；张晓娇 [17] 等认为NSCLC术前CAR值高水平与患者年龄、淋巴结转移、临床分期、术前癌胚抗原水平、糖类抗原211及鳞癌抗原高表达呈正相关(P < 0.05)，即CAR越高，患者临床分期越差，上述肿瘤标志物越高，但生存分析有发现术前CAR高者，预后好。因此，CAR在肺癌患者的预后方面有一定的价值。

2.4. 格拉斯哥预后分数与改良格拉斯哥预后分数

格拉斯哥预后分数(Glasgow Prognostic Score, GPS)是根据血清CRP和ALB建立，可以作为代表宿主炎症反应和营养状况的指标。GPS评分为三级，CRP ≤ 10 mg/L且ALB ≥ 35 g/L为0分；CRP ≤ 10 mg/L且ALB < 35 g/L或CRP > 10 mg/L且ALB ≥ 35 g/L为1分；CRP > 10 mg/L且ALB < 35 g/L为2分。一项Meta分析 [18] 显示，低GPS评分的NSCLC患者比高GPS评分的NSCLC患者总生存期(Overall Survival, OS)长(HR = 1.87, 95% CI: 1.18~2.97, P = 0.008)，且可以作为非手术患者的独立预后因子，与生存率呈负相关，且GPS与肺癌分期及治疗方式无明显相关性，对肺癌而言，是一种客观可靠的预后指标。然而，肺癌患者出现单独的低白蛋白血症并不多见，因此，在GPS的基础上提出了改良的格拉斯哥预后评分(modified Glasgow Prognosis Score, mGPS)，将只有ALB < 35 g/L的这部分患者由1分降为0分，即mGPS定义为：0分(CRP ≤ 10 mg/L且ALB ≥ 35 g/L)；1分(CRP > 10 mg/L)；2分(CRP > 10 mg/L且ALB < 35 g/L)，目前发现mGPS在肺癌中具有良好的预后预测价值。Kurishima [19] 等对行mGPS评分的332例SCLC进行预后相关性分析，发现mGPS2 (HR: 2.04, 95% CI: 1.51~2.78)是SCLC预后差的独立危险因；王文波 [20] 等研究表明术前高mGPS评分提示NSCLC预后不良，可作为评价NSCLC预后的独立指标。GPS和mGPS虽在肺癌预后中的作用取得了初步成果，但仍需进行多中心前瞻性研究来探讨其在肺癌预后中的作用机制。

3. 炎性蛋白复合指标对肺癌预后的影响

3.1. 预后营养指数

预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI)是由血清ALb浓度和淋巴细胞计数组成，PNI = 血清白蛋白(g/L) + 5 × 外周血淋巴细胞总数(×10⁹/L)，是反映机体炎症与免疫平衡的一种新型指标，它影响各种实体肿瘤的治疗效果和远期预后。低PNI与ALb和(或)淋巴细胞减少有关，ALb不仅可以作为机体炎性反应和营养状况的指标，而且还可以将治疗药物定位到肿瘤部位 [21]，影响治疗效果和患者预后；而淋巴细胞作为免疫监测的重要组成，若淋巴细胞数量减少就会削弱全身免疫系统，降低机体免疫力，癌细胞容易逃脱免疫监控，最终促进肿瘤的发生发展。在SCLC和切除的NSCLC患者中，PNI已经被报道可以作为一种预后指标。代焕 [22] 等收集了550例初治晚期NSCLC患者，发现PNI降低是NSCLC患者PFS、OS 的独立危险因素(P < 0.05)，高PNI者较低PNI者PFS和OS长(8个月vs 5个月，P < 0.05；23个月vs 15个月，P < 0.05)，其中PNI与患者年龄、吸烟史、肿瘤分期、ECOG-PS、化疗方案、疗效相关(P < 0.05)；一项mate分析 [23] 也表明低PNI影响NSCLC患者预后，其OS (HR = 1.60, 95% CI: 1.47~1.75, P < 0.001)和PFS (HR = 1.53, 95% CI: 1.29~1.83, P < 0.001)相对缩短；另一项mate分析 [24] 发现治疗前低PNI可能是SCLC患者预后较差的不良因素，低PNI的SCLC患者OS [HR = 1.58, 95% CI (1.37, 1.83), P < 0.001]和PFS [HR = 1.51, 95% CI (1.03, 2.22), P = 0.037]明显较高PNI者差。PNI可以通过血常规和肝功能测试来评估，在临床上很容易得到检测值，多项研究也表明了肺癌患者PNI与OS和PFS密切相关，建议将PNI作为肺癌患者疾病预后的生物标志物，但其临床实践仍需进一步研究来验证。

3.2. 晚期肺癌炎症指数

晚期肺癌炎症指数(advanced lung cancer inflammatory index, ALI)由体质量指数(body mass index, BMI)、ALb和NLR组成，ALI = BMI × ALB/NLR，ALI评分与机体免疫反应程度呈负相关。2013年，ALI由Jafri [25] 等首次提出，其研究统计了173例转移性NSCLC患者的ALI，利用ROC曲线确定ALI截断值为18，其中ALI < 18为高炎性状态；高炎性状态者中位PFS和中位OS低于ALI > 18者(2.4月vs 5.1月，3.4月vs 8.3月) (P < 0.001)，可见ALI低水平患者生存时间较短，是晚期NSCLC患者不良预后的独立标志。在本报告之后，更多的研究证明了ALI对预后的影响，特别是在与NSCLC或小细胞肺癌相关的研究中。Li等 [26] 对接受免疫治疗的NSCLC患者进行研究发现，ALT < 18的NSCLC患者有更差的PFS和癌症进展的风险；Wang等 [27] 多因素分析发现行胸腔镜手术肺切除术的NSCLC患者术前ALI较高者比术前ALI较低者OS和DFS短(P < 0.001)。因此，低ALI评分也是肺癌不良预后的独立标志之一。

4. 总结

综上所述，虽以上炎性蛋白复合指标在肺癌预后研究中取得了一定成效，但目前仍需大样本多中心研究来讨论其在肺癌中的预后价值，对这些指标截取值进行明确限定，进一步指导临床工作，制定适当的个体化治疗策略。

NOTES

^*通讯作者。