1. 引言
贲门失弛缓症(achalasia cardia, AC)目前被认为是一种原发性的食管运动功能障碍，流行病学分析表明全世界范围内发病率为1/100000~2/100000，男女无显著性差异 [1]，AC临床表现主要有进行性吞咽困难、反流、胸骨后疼痛和体重的下降。对于贲门失弛缓症，国内外学者尽管已进行了大量相关研究，但其病因仍不十分明确，目前已有的各类研究表明，其发生可能与人体的免疫、遗传、感染以及某些炎症因子有关。AC的药物治疗效果不理想，临床应用的非药物疗法主要包括内镜下肉毒素注射(endoscopic botulinum toxin injection, EBTI)、内镜下球囊扩张术(pneumatic dilation, PD)和腹腔镜下Heller手术(laparoscopic Heller myotomy, LHM) [2]，这些治疗方法也存在各自的不足，EBTI短期效果显著，但是长期疗效不尽人意；而LHM则存在创伤过大的缺点。消化内镜技术的诞生，为胃食管疾病的诊断和治疗带来了全新的方式，随着技术的进步，更是出现了内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)和隧道内镜等新技术，基于这两种技术的经口内镜下肌切开术(peroral endoscopic myotomy, POEM)已经成为治疗AC的重要手段之一。POEM手术经人体天然存在的腔道完成，无需另做体表切口，其创伤小、体表不留瘢痕的特点，是该手术相对于传统外科手术的最大优势。POEM凭借其优势，越来越受到临床医师的重视，也出现了越来越多关于POEM术后较长时期的随访研究。VONRENTELN等人的研究 [3] 随访了70例来自欧洲以及北美的接受了POEM手术的AC患者，结果表明术后3个月的症状缓解率为97%、6个月89%、12个月82%的。而在INOUE等人研究中 [4]，纳入更多的病例，研究表明POEM手术后2个月症状率达到了91.0%，3年后缓解率仍有88.5%。不仅如此，随着POEM手术的推广，其适应症也在不断的扩展，甚至特殊类型AC患者也可尝试接受POEM手术治疗，并取得不错的效果，而传统治疗方法却并不适合这些患者。多项临床研究 [5] [6] [7] 显示，小儿及年龄 ≥ 65岁的老年AC患者在接受了POEM手术的治疗之后，吞咽困难症状得到了缓解，LES测压、Eckardt评分也有较为明显的下降。REN等人开展的纳入115例AC患者的回顾性队列研究中 [8]，POEM治疗1年后的复发率为7.0%，进一步的分析显示，手术前Eckardt评分较高是POEM术后复发的可能的独立危险因素。研究进一步显示，预测POEM术后复发时如果将Eckardt评分 ≥ 9分为标准时，其灵敏性为87.5% (95% CI: 47.3%~99.7%)，特异性可达为73.8% (95% CI: 64.4%~81.9%)，提示术前Eckardt评分较高时，POEM的疗效不够理想。
至今使用POEM术治疗贲门失弛缓症在全世界得到了逐步推广，取得了理想的治疗效果，逐步成为AC的首选治疗方法，国内外已有多家医疗机构发表POEM术治疗AC的报道。但关于POEM术安全性和有效性的影响因素分析目前仍然较少。因此，本研究旨在评估POEM随访100名AC患者的疗效，并分析其复发及远期并发症的相关危险因素。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象及定义
2.1.1. 研究对象
收集青大附院2012年1月~2019年12月期间，诊断为贲门失弛缓症，并且接受经口内镜下肌切开术治疗的患者的临床资料，随访了解患者术前及术后状态，记录患者基线资料(年龄、性别、体重、病程)，术前及术后6个月时Eckardt评分。分析患者出现术后复发及胃食管反流的危险因素。
2.1.2. 定义
Eckardt评分：用于评估患者贲门失弛缓症症状的严重程度的评分系统，主要通过结合患者的呑咽困难、反流、胸痛症状出现频率和体重减轻程度来进行评估。依据该评分可将患者症状严重程度分为4个等级，分别为0级：0~1分，I级：2~3分，II级：4~6分，III级：>6分(表1)。
经口内镜下肌切开术(POEM)：是一种运用在隧道内镜技术进行食管下括约肌切开，从而达到松弛食管下括约肌的目的的手术。核心操作为建立隧道和肌切开，其操作大体步骤为在切开食管近端黏膜；建立黏膜下隧道；切开食管下括约肌；夹闭黏膜隧道口。
术后复发：POEM术后6个月时的Eckardt评分 > 3分为复发。
未复发：POEM术后6个月时的Eckardt评分 ≤ 3分为复发。
术后并发症：术后6个月以内出现反酸、烧心等胃食管反流的典型症状。
Table 1. Clinical symptom scoring system of achalasia cardia (Eckardt scores)
表1. 贲门失弛缓症临床症状评分系统(Eckardt评分)
0级：0~1分，I级：2~3分，II级：4~6分，III级：>6分。
2.2. 筛选标准
2.2.1. 纳入标准
我院2012年1月~2019年12月我院诊断为贲门失弛缓症，并且接受POEM术治疗的患者。
2.2.2. 排除标准
1) 失访的患者；2) 因其他原因在随访期间内死亡的患者。
2.3. POEM操作方法
2.3.1. 术前准备
完善常规术前实验室检查，包括血常规、血凝常规、肝肾功、电解质、传染性标志物、血型鉴定等，存在严重贫血、血小板减少、严重肝肾功能不全、心功能不全、电解质紊乱的患者不能手术，合并肝炎、梅毒、AIDS的患者需严防交叉感染。术前先行完善高分辨率食管测压、胃镜检查、高上消化道X线造影，确诊贲门失弛缓症，排除胃癌、食管癌等可导致假性贲门失弛缓症。POEM手术需在全麻下，为防止手术中出现唾液、胃液等误吸的情况，一般选用经气管插管的全身麻醉，患者需由专业麻醉医师进行麻醉风险评估。明确诊断并排除手术禁忌症后，术前流质饮食1~2天，禁饮食10小时以上，手术前停止使用肝素、非甾体等抗凝血、抗血小板药物至少7天，术前手术医生查看患者，向患者说明手术目的、手术的必要性、手术的风险、相关的替代疗法等，签署手术知情同意书。
2.3.2. 术中操作
POEM手术过程一般大体包括四个步骤，分别是：粘膜下注射、粘膜下隧道建立、肌切开、粘膜切开的闭合。具体操作如下：
1) 麻醉与体位：患者常采取仰卧位，行全身麻醉和气管插管；
2) 食管黏膜下注射：将10 mL质量浓度为9 g/L的氯化钠 + 3 g/L的靛胭脂在距离食管 − 胃交界部(gastro esophageal junction, GEJ)上方约10 cm处注射至黏膜下；
3) 切开管黏膜层：GEJ上方8~10 cm处于食管壁纵行或横行切开食管黏膜层；
4) 建立“隧道”：运用类似ESD的操作，于食管黏膜层与黏膜下层之间自上而下采用钝性分离直至GEJ下方2~3 cm处；
5) 切开肌层：于隧道入口处下约2 cm处切开肌层，至少达GEJ下方约2 cm处；
6) 关闭“隧道”：对出血点进行止血后，负压吸引隧道内渗出液和血液，使用多枚金属夹关闭黏膜层切口。
2.3.3. 术后处理
术后给予患者床旁心电、血压、血氧监护，吸氧，I级护理，护士每1 h巡回观察一次病人，严密观察体温、脉搏、呼吸、血压、瞳孔、意识等变化，做好相关记录。常规禁饮食、补液、双剂量质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)抑酸、预防性使用抗生素。根据患者一般情况，逐步恢复饮水、饮食，逐渐由流质饮食过渡为半流质饮食、普通饮食。
2.4. 统计学方法
计量资料以频数和百分比、中位数(范围)表示。采用Wilcoxon符号秩检验比较术前及随访时的Eckardt评分。对危险因素进行单因素(卡方检验或Fisher确切概率检验)和多因素分析(Logistic回归分析)。进行采用SPSS软件处理临床数据，以p < 0.05表示有统计学差异。
3. 结果
3.1. 患者的临床基本资料
收集2012年1月~2019年12月在我院行POEM治疗的贲门失弛缓症患者的临床资料，共118例，拟纳入全部118例，随访过程中有18例失访，故将之排除，最终纳入研究100例。男性50例，女性50例，年龄中位数为50岁(22~80岁)。病程中位数为30个月(0.2~480)。依据Eckardt评分，贲门失弛缓I级12例，II级60例，III级28例(表2)。
Table 2. Clinical data of 100 patients with achalasia cardia
表2. 100例贲门失弛缓症患者的临床基本资料
3.2. Eckardt评分比较
采用Wilcoxon符号秩检验比较术前及术后6个月的Eckardt评分，结果显示Eckardt评分显著性下降(表3)。
3.3. 手术后6个月复发患者的情况
将随访成功的患者，按POEM术后6个月Eckardt评分分为2组，大于3分为复发组，小于等于3分为未复发组。100例患者中12名患者术后Eckardt评分大于3分，占比12%，88名患者术后评分小于等于3分，占比88% (表4)。
Table 3. Comparison of preoperative and follow-up median of Eckardt score
表3. 术前及随访时Eckardt评分中位数对比
Table 4. Patients with recurrent surgery
表4. 手术复发患者情况
3.4. 术后6个月出现胃食管反流的情况
将随访成功的患者，按是否有胃食管反流典型症状分为2组，存在症状者为反流组，无症状者为无反流组。100例患者中16人有典型胃食管反流症状，84人无典型症状(表5)。
3.5. 手术后6个月复发危险因素的单因素分析
采用卡方检验或Fisher确切概率检验对危险因素进行单因素分析，结果表明Eckardt分级与手术复发显著性相关(表6)。从该表可知，利用卡方检验(交叉分析)去研究分级对于是否复发差异关系，不同分级样本对于是否复发呈现出显著性(p < 0.05)，意味着不同Eckardt分级对于是否复发均呈现出差异性。
Table 6. Univariate analysis of risk factors for postoperative recurrence
表6. 手术后复发危险因素的单因素分析
3.6. 术后6个月出现胃食管反流危险因素的单因素分析
采用卡方检验或Fisher确切概率检验对危险因素进行单因素分析，结果表明Eckardt分级与出现胃食管反流显著性相关(表7)。利用卡方检验(交叉分析)去研究分级对于术后反流性食管炎共1项的差异关系，从表可以看出：不同分级样本对于术后反流性食管炎呈现出显著性(p < 0.05)，意味着不同Eckardt分级对于术后反流性食管炎均呈现出差异性。
Table 7. Univariate analysis of risk factors for GERD
表7. 手术出现反流性食管炎危险因素的单因素分析
3.7. 手术复发Logistic回归分析
以是否(是为1，否为0)复发为因变量，以单因素分析中有统计学意义的因素为自变量，进行Logistic回归分析(见表8)。将Eckardt评分共1项为自变量，而将是否复发作为因变量进行二元Logit回归分析，模型公式为：
评分(其中p代表复发是否为1的概率，1 − p代表复发是否为0的概率)。Eckardt评分的回归系数值为0.873，并且呈现出0.01水平的显著性(z = 3.695, p = 0.000 < 0.01)，意味着Eckardt评分会对是否复发产生显著的正向影响关系。以及优势比(OR值)为2.394，意味着Eckardt评分增加一个单位时，复发是否的变化(增加)幅度为2.394倍。总结分析可知：Eckardt评分为手术复发的危险因素，Eckardt评分会对是否复发产生显著的正向影响关系。
Table 8. Results of logistic regression analysis
表8. Logistic回归分析结果汇总
4. 讨论
4.1. POEM的治疗效果
2010年，Inoue等人发表了第一篇关于在临床上使用POEM来治疗AC的报告 [9]，自此POEM越来越多的受到临床医生的青睐，逐渐替代LHM成为临床首选的微创治疗方案。但POEM面世时间尚短，其安全性和有效性需要在被真正接受之前得到全面的评估。Ujiki等人对三项旨在评估POEM和LHM不同临床结果的对比研究进行了汇集数据分析。分析显示，治疗方案的可比结果包括成功率、并发症、穿孔率以及手术时间 [10]。Kumhari等人。对75名患者进行了对比研究，结果表明，与LHM相比，POEM似乎是治疗III型贲门失弛缓症的更好选择 [11]。POEM的疗效已被多个研究所肯定，有效率在82%~98%之间。这些研究的平均随访时间为3个月至3年 [3] [4] [5] [12] [13] [14] [15]。研究设计包括多中心回顾、病例对照研究和荟萃分析。在井上等人2015年的一项研究中，2008年至2013年期间，500名贲门失弛缓症患者在1个机构接受了POEM，平均随访时间为3年。他们发现Ekardt评分从6分显著下降到1分。尽管在治疗失弛缓症方面取得了成功，但他们发现3年期的患者中有21.3%患有胃食道反流病(GERD) [15]。Shiwaku等人执行的较小的案例系列。发现在POEM治疗后，Ekardt评分也有类似的下降，从5.9降至0.8。他们发现在3个月的随访中GERD的发生率为9% [3]。Akintoye等人。在荟萃分析中对2373名患者的36项研究进行了评估。接受POPE治疗的患者98%术后Ekardt评分 < 3定义。这项研究回顾了不良事件，包括GERD、食管炎和在动态pH测试中异常酸暴露的发生率分别为8.5%、13%和47% [16]。在Von Rentein等人进行的一项前瞻性、国际性、多中心研究中，他们在12个月的时间里观察了70名患者。他们发现82%的患者在1年后 [3] 的贲门失弛缓症症状缓解。在最近对1300名患者进行的多中心回顾评估中，94.7%的患者发现有临床反应，14.8%的患者在1年内出现GERD [16]。总而言之，关于POEM的研究表明，在短期和长期的随访中，POEM对治疗失弛缓症是安全和有效的。
4.2. 术后复发
有研究显示，大约有6%的患者在接受POEM术后2年后再次出现了吞咽困难症状，被认为出现了复发 [17]。也有学者提出在他们的研究中，POEM治疗3年后有10%的患者出现了复发的表现 [18]。在Werner等人的报告中指出，他们所研究的患者在术后中晚期复发的发生率为17.7%。 [19] 复发的原因可能是较长的病程、既往接受过其他治疗治疗或者HRM下芝加哥分型III型 [17] [20] [21] [22] [23] [24]。既往接受过其他治疗的患者往往有着更长的病程，长期的慢性刺激使得这些患者出现乙状结肠食管和粘膜下纤维化的风险更高。因此，在这些患者中，既往手术操作区域的可能会有更加严重的验证。合并了炎症和纤维化的患者会使POEM手术操作难度更大，进而延长POEM手术时间和总的住院时间，增加患者的痛苦 [24]。Ren等人的研究提出术前Eckardt评分较高是POEM失败的独立危险因素 [8]，这与本课题得出的结论相同，他还指出治疗前的Eckardt评分可作为贲门失弛缓症患者术后1年的复发的一个独立预测因素。Eckardt评分大于等于9对POEM失败的预测具有较高的敏感性和特异性。我们的研究的100例患者中，复发12例，复发率为12%。本研究中，Eckardt评分的不同分级对于术后是否复发的影响呈现出差异性，Eckardt评分为手术复发的危险因素，年龄、性别、病程、体重不是复发的危险因素。Eckardt评分会对是否复发产生显著的正向影响。分析其机制，考虑术前Eckardt评分较高的患者，他们的食管已出现明显扩张，食管正常的蠕动、排空食物的能力减弱，即使完成手术，使食管下括约肌的压力降低，也难以恢复食管正常功能和解剖学形态，导致了吞咽困难等症状再次出现。
4.3. 术后并发症
关于POEM的研究表明，在短期和长期的随访中，POEM对治疗失弛缓症是安全和有效的，但也有其并发症。POEM的短期并发症，或者说围手术期并发症主要是食管穿孔，纵膈、皮下气肿，术中出血，感染等，远期并发症主要是胃食管反流。本课题着重研究了胃食管反流的情况。POEM最常见的为使用质子泵抑制剂治疗的GERD [3] [15] [16]。尽管POEM后GERD的发展有增加的趋势，但当仔细查看已报道的结果时，大多数反流性食管炎病例都是轻微的，对质子泵抑制剂药物的保守治疗反应良好。SHARATA等 [25] 的研究中指出，他们随访的接受POEM治疗后的患者，约38%出现GERD，其中大多数患者的症状比较轻，给予了PPI治疗后得到良好的控制。有研究 [26] 显示，接受了POEM手术6个月后有，大约46%的患者反馈出现GERD症状。由于希望使POPEN成为治疗贲门失弛缓症的标准，医学界一直在推动为GERD的内窥镜治疗创造新的技术。在本研究中，100例患者中16人有典型胃食管反流症状，84人无典型症状。本研究结果表明Eckardt分级与出现胃食管反流显著性相关。Eckardt评分的不同分级对于术后胃食管反流的影响呈现出差异性，Eckardt评分为手术胃食管反流的危险因素，年龄、性别、病程、体重不是胃食管反流的危险因素。Eckardt评分会对胃食管反流产生显著的正向影响。POEM手术切开了关闭贲门口的最重要的肌肉——食管下括约肌，导致了贲门关闭不全。压力推动胃内容物穿过贲门返流至食管内，胃酸烧灼食管黏膜导致了反酸、烧心等症状的出现。Eckardt评分较高的患者可能已出现了比较严重的食管蠕动、排空功能障碍，对抗返流能力减弱，故而更容易出现返流的情况。
4.4. 其他治疗方法
肉毒杆菌毒素注射是一种著名的治疗失弛缓症的选择，已经被使用了几十年 [27]。当被注射到远端食道和LES时，毒素抑制乙酰胆碱的释放，最终导致LES平滑肌纤维收缩能力的一过性抑制。尽管肉毒杆菌注射的安全性极高，但考虑到6个月和12个月后症状缓解的大幅下降，这种治疗方案的主要缺点是其短期持久性 [27]。因此，肉毒杆菌毒素的使用仅限于特殊情况，如老年患者，或作为手术、POEM或球囊扩张前的临时缓解。
球囊扩张术是一种治疗选择，在透视引导下将气球放置在LES中。球囊的逐渐充气导致LES的机械破坏，缓解了食管胃交界处的梗阻。目前，首选的扩张方案是采用分级方式，即从30 mm球囊开始扩张，但球囊直径在随后的治疗中增加到35 mm和40 mm。逐步扩张的方法已被证明具有更高的有效性和更高的安全性 [18]。球囊扩张是长期的，2年和5年后症状缓解超过80% [28]。气囊扩张术后2年和5年的长期临床成功是令人满意的，与手术结果相似 [29]。与球囊扩张相关的并发症很少见，可能包括15%~35%的患者出现食道反流症状。食道穿孔很少见，大约2%的病例会发生，很少会导致出血 [30]。
Heller肌切开术是一种公认的治疗失弛缓症的手术，已经进行了一个多世纪，涉及LES平滑肌纤维的剥离。治疗后食道反流症状的发生率和肌切开术后腐蚀性食管炎的较高；因此，外科医生还需要完成后部(Toupet)或前部(Dor)的部分胃底折叠术，以防止反流症状和并发症。在POEM手术出现之前，LHM也曾是是一种安全有效的治疗方法，症状持久缓解，估计5年后缓解率超过85% [29]，但是POEM因其更好的疗效和更小的创伤，取代LHM成为首选微创疗法。
4.5. 本研究的局限性
研究客观条件限制，本研究为单中心回顾性研究，纳入研究的总病例数不足；部分数据来源于患者住院期间的病历，缺少肌切开长度、食管测压等数据，限制了研究对象；对纳入病例的随访时间不够长，难以研究POEM手术的长期复发及并发症情况。
5. 结论与展望
5.1. 结论
经口内镜下肌切开术可以确实有效地缓解贲门失弛缓症患者的临床症状，改善患者的生活质量；分析表明术前Eckardt评分较高的患者出现术后复发和胃食管反流的风险更高，Eckardt评分较高是复发及胃食管反流的危险因素。
5.2. 展望
贲门失弛缓症很久以前就被人们所认识，由于对其认识和治疗的革命性进展，近20年我们对他的关注度有了极大的提高。随着芝加哥分型的建立和临床应用，HRM的引入极大地丰富了我们对食道和LES功能的认识，并最终导致根据不同的测压模式将贲门失弛缓症分为三种不同的类型。此外，X线造影和内镜下功能性腔道成像探针(Endolumenal Functional Lumen Imaging Probe, Endo FLIP)和改进的食管造影检查增加了我们对该疾病的认识，这些检查手段在特定的临床场景中补充了HRM。POEM术的出现极大地改变了人们对失弛缓症治疗的态度。POEM手术的前景及其广阔，其疗效可与LHM和气囊扩张等传统手术相媲美。由于我院开展POEM手术时间较短，AC发病率较低等原因，本课题收集病例数较为不足，术后患者的随访时间也不够长，难以开展对于POEM手术更长期的复发及并发症的相关研究，患者病程、年龄等因素的研究可能不够准确。今后需扩大研究范围，增加病例数量，延长随访时间，努力得出更准确、可靠的研究成果。
致谢
本论文是在导师鞠辉和青岛大学附属医院消化内科各位专家的悉心指导下完成的，导师渊博的专业知识，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，严以律己、宽以待人的崇高风范，朴实无华、平易近人的人格魅力对我影响深远。不仅使我树立了远大的学术目标、掌握了基本的研究方法，还使我明白了许多待人接物与为人处事的道理。本论文从选题到完成，每一步都是在导师的指导下完成的，倾注了导师很多的心血。在此，谨向导师表示崇高的敬意和衷心的感谢!
附录
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NOTES
*通讯作者Email: huiju197@163.com