血清学检测对早期胃癌筛查的临床价值

Clinical Value of Serology in Early Gastric Cancer Screening

摘要: 胃癌是高发病率和死亡率的恶性肿瘤之一。胃癌患者的预后主要与其确诊时所处的临床分期密切相关，早期胃癌患者的治愈率较高，其治疗后5年生存率可达90%，然而目前中国早期胃癌的诊断率仍非常低。由于早期胃癌患者症状不典型，发现时已是进展期或存在转移，造成患者治疗的延误，影响治疗效果。因此，早发现、早治疗对于提高患者的预后水平是必不可少的，而目前血清学检测具有简便、易行、无创、依存性好等优势，在胃癌的早期筛查及早期诊断中发挥着重要作用。目前，血清学检测因其优势已被广泛应用于早期胃癌的筛查。本篇就血清学检查在胃癌筛查中的运用情况加以综述。

Abstract: Gastric cancer is one of the malignant tumors with high morbidity and mortality. The prognosis of patients with gastric cancer is mainly related to the stage in which the disease is diagnosed. The 5-year survival rate of early gastric cancer after treatment can exceed 90%, but the diagnosis rate of early gastric cancer in China is still very low at present. Because the symptoms of patients with early gastric cancer are not obvious, it has reached the late stage when it is discovered, which caus-es the delay of treatment and affects the treatment effect. Therefore, early detection and early treatment are very important to improve the prognosis of patients. At present, serological detection has the advantages of simplicity, feasibility, non-invasion and highly dependence, and plays an im-portant role in early screening and early diagnosis of gastric cancer. In recent years, serological de-tection has become a new hot spot in the screening and diagnosis of gastric cancer. This article re-views the application of serological detection in gastric cancer screening.

1. 引言

胃癌在中国恶性肿瘤中发病率和死亡率均占第三位 [1]，严重危害着我国人民的健康。目前，我国发现的胃癌约90%属于进展期，进展期胃癌患者即使接受了手术治疗，其5年生存率仍不足30%，而早期胃癌治疗后5年生存率可高达90%，但我国胃癌的早期诊断率仅为10%左右 [2] [3]，因此低诊断率是导致胃癌病情进展和生存率低的最主要原因。所以，胃癌的早期诊断尤为重要，可以改善患者的预后、提高患者的生活质量。目前临床确诊胃癌仍以胃镜检查和病理活检为金准则，但受限于目前我国胃癌高风险群体基数较大、群体胃镜接受度不高、内镜医生和设施不够先进等原因，严重影响了胃镜检查的应用。而目前血清学检测凭借其简便、易行、无创、依存性好等特点提高了胃癌的早期诊断率，在恶性肿瘤的早期检查中已被广泛应用 [4]。本文重点就血清学检测在早期胃癌筛查中的临床价值作出综述。

2. 血清学检测在胃癌筛查中的应用

2.1. 胃蛋白酶原(Pepsinogen, PG)

PG为胃蛋白酶的无活性前体，经胃酸或胃蛋白酶原刺激后活化成胃蛋白酶，参与人体的食物消化，是非常重要的消化酶。根据其理化性质和免疫原性分成2个亚群：胃蛋白酶原I (PGI)、胃蛋白酶原II (PGII)。PGI主要由胃底腺的主细胞和颈粘液细胞分泌，可以反应胃的泌酸细胞功能，PGII除了由胃底腺分泌外，胃窦幽门腺和近端十二指肠Brunner也可以分泌 [5] ｡当胃黏膜出现病理变化时PG的浓度也会因为胃部组织细胞数量种类及功能变化而有所不同，故可通过测定血清PGI与PGII可有效提示胃黏膜状态。血清PG水平受多种因素的影响，如质子泵抑制剂药物能使血清PG水平升高，其单一指标的诊断效率会受到干扰，而胃蛋白酶原I与胃蛋白酶原II比值(PGR)相对不受影响 [6]。当胃粘膜因各种因素受到损伤时，胃壁细胞数量减少，其所分泌的胃酸相应减少，胃蛋白酶原不能活化成胃蛋白酶，导致血清PGI、PGII浓度明显上升，而由于PGII分泌部位较多，其浓度增高较PGI明显，因此PGI/PGII值会明显降低 [7] [8]。此外，根据以往的研究结果表明，血清PGI水平及PGI/PGII比值在诊断萎缩性胃炎中发挥着重要作用。在日本，将PGI ≤ 70 g/L和PGI/PGII ≤ 3.0作为主要检测指标用于诊断萎缩性胃炎 [9]。在一项关于通过检测血清PG水平来预测胃癌及癌前病变准确性的荟萃分析中 [10]，显示血清PG诊断胃癌的ROC曲线下面积为0.76，其对胃癌及癌前病变状态有一定的预测价值。另外，幽门螺旋杆菌(HP)感染也影响着血清PG的水平，HP感染者血清PG水平明显高于非感染者，根除HP后则显著下降 [11]。目前大量的医学研究成果表明，通过血清PG检测可以监测胃黏膜病理状态，可以作为筛查早期胃癌的可靠血清标志物之一。

2.2. 胃泌素17 (Gastrin-17, G-17)

G-17由胃窦部G细胞分泌的一种胃肠激素，具有刺激胃酸分泌、促进胃粘膜细胞增殖及分化等功能，在调节消化道功能和维持其结构完整性方面起着重要作用 [12]。血清G-17水平是反应胃窦内分泌功能的一项敏感指标，其水平的高低受胃内PH值及胃窦G细胞数量、胃窦部牵拉、服用抑酸药等因素的影响。当胃窦部发生病变，G细胞数量减少，导致G-17合成降低；当胃体部发生病变，胃腔内泌酸细胞数量减少，胃内PH值升高，负反馈引起胃泌素升高 [13]。胃癌的发生、发展是一个多步骤的过程，由浅表性胃炎、萎缩性胃炎、异型增生，最后发生癌变，在其进展过程中，G-17水平逐渐升高，尤其在胃癌中增高最显著。学者陈莫耶等 [14] 共纳入1336例病人，研究了血清G-17水平与胃癌和癌前病变之间的关联，结果显示，从浅表性胃炎到癌前疾病再到胃癌，血清G-17水平呈逐步增高的趋势。此外，最近的研究 [15] 中指出，G-17还与胃癌的转移相关，G-17可通过Wnt/β-catenin信号通路诱导胃癌细胞的上皮间充质转化、迁移和侵袭。

2.3. 幽门螺杆菌抗体

幽门螺杆菌(Hp)是一种螺旋形的微厌氧菌，是发现的唯一能够在胃中存活的细菌。目前在我国感染率约为55.8% [16]，而HP感染是胃癌发生的最重要的危险因素，1994年国际癌症研究机构将Hp列为胃癌发病的I类致癌原，感染了Hp的人患胃癌的概率远高于未感染Hp的人。近年已有研究 [17] 显示，HP感染可以引起感染者胃部菌群失调，其菌群失调指数越高，感染者患萎缩性胃炎和肠上皮化生的比例越高，并且发现HP感染导致的菌群失调与胃癌的发生、发展密切相关。目前认为根除HP是降低胃癌的发病率最可靠的策略。在胃癌的筛查过程中，Hp感染检查已作为必不可少的筛选方式之一。

2.4. MG7抗原(MG7-Ag)

MG7-Ag是一种糖蛋白抗原，其在细胞中的分布形式可分为胞质型、胞膜型、胞外型、混合型4种。既往研究表明MG7-Ag单项检测指标较其他肿瘤标记物对胃癌的诊断有较高的灵敏度及特异性，其灵敏度为0.67、特异性为0.91。Zhang等 [18] 研究发现浅表胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、不完全性异型增生和异型增生的患者中血清MG7-Ag阳性的比例低于胃癌患者，其检测胃癌的敏感度和特异度分别为77.5%和95.6%。ZENG等 [19] 对MG7-Ag在胃癌诊断中的效能进行了荟萃分析，结果表明，MG7-Ag检测的灵敏度和特异性分别为73%和91%，即MG7-Ag对阳性病例有较好的诊断能力，具有较好的临床应用价值。

2.5. 其他血清学检测

目前临床上常用的血清肿瘤标志物还有癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199 (CA19-9)、糖类抗原724 (CA72-4)、糖类抗原125 (CA-125)、糖类抗原(CA-242)等。既往研究 [20] 血清肿瘤标志物检测诊断胃癌的效能，结果显示，血清CA72-4诊断胃癌的特异性最高，为51.7%，其次为CA19-9、CEA。通过检测上述肿瘤标志物可辅助胃癌的早期诊断。

2.5.1. 癌胚抗原(CEA)

CEA是一种酸性糖蛋白，是一种广谱肿瘤标志物，目前临床上通过检测其水平变化指导肿瘤的治疗和疗效监测 [21]。刘忆华等 [22] 研究显示，在胃癌随同访问恢复病人中，CEA检查阳性病人复发率明显高于阴性，而无癌存活的病人中，CEA阳性病人所占比例低于阴性。杨莉等 [23] [24] 研究结果显示，血清CEA在胃癌患者中高表达，其诊断胃癌AUC值为0.814，高于单纯CA19-9、CA724的AUC值，其对胃癌的诊断存在一定的价值。

2.5.2. 糖类抗原-19-9 (CA19-9)

CA19-9是一种对消化系统肿瘤具有高度特异性的肿瘤相关抗原，主要表达于消化系统的食管腺上皮、胃肠道上皮以及胰腺导管上皮等。在胃癌的诊断中，CA19-9与肿瘤的大小、淋巴结的转移及浸润深度等有关 [25] [26]。既往研究 [27] 显示，对胃癌患者经治疗后有效者其血清CA19-9水平降低，若治疗没有效果或复发，其水平无明显降低。近期一项回顾性研究 [28] 主要研究了胃癌病人术前和术后血清CA19-9水平对其预后的价值，结果发现血清CA19-9水平的变化与年龄、肿瘤大小、肉眼类型、组织学分级和TNM分期明显相关，术前、术后血清CA19-9水平变化与胃癌患者临床病理密切相关，有可能成为评价患者预后的一项指标。

2.5.3. 糖类抗原-72-4 (CA72-4)

CA724是一种糖类抗原，正常生理情况下较低表达，异常升高可见于胃癌、肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌等，通常CA72-4对于胃癌、非小细胞肺癌的敏感性比较好 [29]。杨剑等 [30] 通过检测血清CA72-4、CA19-9、CA150、CA50水平，评价上述指标对早期胃癌的诊断价值。结果显示，上述血清学检测值胃癌组均高于对照组，且血清CA72-4、CA19-9联合检测早期胃癌的敏感度为78.05%，特异度为82.05%，显著高于单一诊断。

3. 血清学联合检测

血清肿瘤标志物单项检测对早期胃癌诊断的灵敏度和特异度都不甚理想，但目前多项研究表明多种血清学指标联合检测可以提高早期胃癌的诊断率，并有助于引导临床医生进行精准治疗。

3.1. ABC法(血清PG与HP抗体联合法)

20世纪90年代日本研究者提出了应用血清HpIgG与血清PGI、PGII联合检测，即所谓的“ABC”法，用于慢性萎缩性胃炎和胃癌高风险人群的临床筛查。2014年发布的《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见》 [31] 中提出，PGI浓度 ≤ 70 ng/mL，PGR ≤ 3.0作为萎缩性胃炎的确诊临界点值，PGI浓度 ≤ 70 ng/mL和PGR ≤ 7.0是我国高危区域胃癌筛查的临界点值。研究 [32] 以PG I ≤ 70 μg/L且PGR ≤ 3设定为PG阳性，血清Hp抗体滴度 ≥ 30 U/ml界定为Hp阳性，将研究对象分为四组：A组Hp (−)、PG (−)；B组Hp (+)、PG (−)；C组Hp (+)、PG (+)；D组Hp (−)、PG (+)，结果发现A、B、C、D组患者胃癌罹患风险呈逐步增加趋势，通过应用“ABC法”将检测人群划分为低危和高危人群，以此提高筛查效能。

3.2. 新ABC法(血清PG和G-17联合法)

“ABC法”检测指标PG主要反映胃底和胃体黏膜萎缩，其导致胃窦部癌漏诊较多，而且应用“ABC法”中国人群胃癌检出率低，敏感度及特异度均不如国外报道。冯慧等 [33] 应用“ABC法”筛查早期胃癌，结果显示“ABC法”在我国胃癌筛查中的诊断率并不高，其筛查价值有限。为了补充“ABC法”的不足之处，2015年中国在早期胃癌筛查国际研讨会上首次提出了“新ABC法”，即血清PG和G-17联合检测。周玉梅等 [34] 研究显示PGR与G-17联合检测应用于早期胃癌筛查中，其灵敏性、特异性及准确性分别为89.29%，90.91%，90.0%，即联合检测在早期胃癌诊断中有较大的临床意义。研究 [6] 通过比较“ABC”法与“新ABC法”法用于筛查胃癌及其癌前病变的诊断价值，结果显示，与“ABC”方法相比，“新ABC法”对胃癌的检查具有更高的敏感度、特异性和诊断符合率。尽管目前许多研究都已经证实，使用“ABC”和“新ABC法”都能够显著增加对早期胃癌检测的敏感度和特异度，但是在临床实践上，各个地区之间存在着一定的差别，还需大量的临床研究证实。

3.3. 新型胃癌筛查评分系统

2017年中国消化系统疾病临床医学研究中心(上海)进行了一项涉及全国120余家医院参与的大数据、多中心临床研究，构建了新型胃癌筛查评分系统，该体系包括5个变量，分别予以年龄、性别、Hp抗体、PG、G-17 5个变量不同的分值，总分为0~23分。依据评分，胃癌筛查的目标人群可分为3个等级：胃癌高危人群(17~23分)，胃癌发生风险极高；胃癌中危人群(12~16分)，有一定胃癌发生风险；胃癌低危人群(0~11分)，胃癌发生风险一般。 [35]。高福利等 [36] 共纳入1513例患者，根据新型胃癌筛查评分系统将其分为低危组(893例)，中危组(469例)，高危组(151例)，并通过胃镜检查，比较各组胃癌、癌前病变的检测率。结果显示，胃癌的总检出率为2.91%，其中早期胃癌检出率为1.31%，中、高危组早期胃癌检出率均高于低危组，表明通过新型胃癌筛查评分系统可以有效提高早期胃癌的检出率。东青妮等 [37] 研究通过比较新型胃癌筛查评分系统、“ABC法”及“新ABC法”对胃癌及癌前病变的筛查价值，结果表明新型胃癌筛查评分系统较“ABC法”及“新ABC法”在早期胃癌的筛查中具有更好的预测价值，且高危组早期胃癌检出率高于中、低危组。以上结果表明采用新型胃癌筛查评分系统可以提高胃癌检出率，值得临床推广使用。

3.4. 其他联合检测

3.4.1. MG7-Ag和PG、G-17或G-17、HpAb联合检测

朴善英等 [38] 研究纳入126例胃癌患者为胃癌组，112例癌前病变患者为癌前组，51例健康者为健康对照组，通过检测血清PG、MG7-Ag、G-17水平，评价其对胃癌前病变、胃癌的诊断价值。结果显示，胃癌组血清MG7-Ag、G-17水平高于胃癌前病变组、健康对照组；而PGR水平胃癌组显著低于胃癌前病变组、健康对照组；其联合检测对胃癌、癌前病变状态检测的灵敏度、特异度均明显高于单项指标检测。孟培等 [39] 的研究发现联合检测HpAb、G-17、MG7-Ag的灵敏度为85.42%、特异性为93.87%和准确性91.27%，均高于单一的血清检测。因此，通过联合检测血清学多项指标可以提高胃癌的筛查率，对胃癌的早期发现具有重要的临床价值。

3.4.2. PG、G-17及CA-724联合检测

曾宝林等 [40] 研究了PG、CA-724、G-17联合检测在早期筛查、诊断和评估中的价值，结果显示其联合检测的AUC为0.883，明显高于单独的测定结果，即联合检测在早期胃癌筛查和诊断中具有更高的敏感性和特异性，具有更高的临床应用价值。庄伟等 [41] 选取患有胃部疾病200例患者作为研究对象，其中早期胃癌组67例、胃溃疡组68例、萎缩性胃炎组65例，体检健康者65例为对照组，对比各组PG、G-17、CA72-4水平以及Hp阳性率，比较各单一指标检测与联合检测之间的差异，结果显示胃镜联合多项检测在准确度、灵敏度和特异度方面都显著优于各单项指标检测。

3.4.3. CEA、CA-l9-9、CA-724联合检测

王晓阳等 [42] 回顾性分析124例胃癌患者及100例胃良性病变者为对照组，通过检测血清样品中CA72-4、CA19-9和CEA表达水平，讨论其在胃癌诊断和预后评估中的价值。结果显示，胃癌组中血清CA72-4、CA19-9、CEA的表达水平显著高于对照组；三者联合检测胃癌的灵敏度和特异度分别为85.48%、98.00%，证实了通过联合检测可以提高胃癌的诊断率。刘彦合等 [43] 研究纳入84 例胃癌患者为A组，58例胃良性疾病者为B组和58例健康体检者为C组，通过检测比较各组CEA、CA19-9、CA242、CA72-4水平，探讨联合检测血清CEA、CA19-9、CA242及CA724在胃癌诊断中的价值。结果显示，胃癌组CEA、CA19-9、CA242、CA72-4水平均明显高于胃良性疾病组及健康组；血清CEA、CA19-9、CA242、CA72-4水平对胃癌均有一定预测价值，其四者联合诊断胃癌灵敏度为94.05%、特异度63.79%，即联合检测显著提高了胃癌的早期筛查率。

目前已有多项研究证实，CEA、CA199、CA724、CA242等血清标志物水平的特异性升高可提示有癌前病变或早期胃癌的发生，因此可作为胃癌早期筛查的辅助指标。但不同的联合检测方法对检测的敏感度和特异性度都有所不同，在临床应用中血清学检测效能仍需大样本、多中心的临床研究来证实。

4. 小结

胃癌的形成过程较为漫长，是由多种因素通过多个阶段形成的。由于胃癌早期并无特殊的临床表现，往往发现时已是癌症晚期。在早期胃癌的筛查中，胃镜、病理学检查存在一定的局限性，血清学检测具有简便、易行、无创、依存性好等特点，且对早期胃癌的筛查有一定的价值，值得临床用于早期胃癌筛查。许多研究已经证实通过血清学联合检测可帮助早期胃癌诊断，其检测阳性率和疾病的发展程度存在关联，因此可用于检测患者的疾病发展程度和预后状况。虽然血清学检测也有自身的缺点，但因其所具备的优点，能够有效地检查高危人群，降低对医院资源的占用，提高了早期胃癌的检出率。通过不断的探索与研究，我们希望未来的血清学检测可以推动精准化胃癌筛查体系的建立，促进胃癌防控的水平，在胃癌的筛查、预测患者的病情进展和预后情况等各方面发挥作用。

NOTES

^*通讯作者。