1. 引言
脑卒中尤其是缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke, AIS)已成为影响我国中老年人群健康的主要公共卫生问题，其发病率和病死率呈逐年上升趋势 [1] [2]。在AIS患者的治疗中，尽快实现缺血再灌注，挽救缺血半暗组织，是预防此类患者疾病进展，改善预后的关键。支架取栓新技术的普及给AIS患者带来了希望，近些年已大大降低了患者的致残率、病死率。尽管如此，支架取栓相关并发症的防治仍是亟待解决的问题。出血性转化(Hemorrhagic transformation, HT)是支架取栓治疗急性缺血性脑卒中最严重的并发症之一。目前国内外对于出血性转化的研究结论不尽相同。新疆石河子是急性缺血性脑卒中高发地区，近几年随着神经介入技术的不断提高和完善，随着区域高级卒中中心的建立，具备AIS患者进行支架取栓的条件，但是对于支架取栓后发生颅内HT的患者的相关临床资料分析尚缺乏，本研究将就影响支架取栓治疗后发生HT相关因素进行总结，旨在帮助做好术前评估，防治手术风险。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象
收集整理2018年1月~2020年12月于石河子大学医学院第一附属医院急诊行支架取栓的缺血性脑卒中患者的临床资料。
2.2. 纳入标准
1) 术前经头颅CT检查排除颅内异常高密度影，临床表现符合急性缺血性脑卒中；2) 年龄 ≥ 18岁；3) 本次发病前mRS评分0~2分；4) 基线NIHSS评分 ≥ 6分；5) 起病至股动脉穿刺时间 ≤ 24小时；6) 临床资料完整；7) 患者(委托人)知情同意。
2.3. 排除标准
1) 入院急诊头颅CT提示脑出血或其他颅内占位性疾病；2) 既往有脑出血病史或其它可能的出凝血障碍倾向；3) 本次发病前mRS分级 ≥ 3级；4) 术前DSA或CTA发现合并有颅内动脉瘤、动脉夹层、脑动静脉畸形等；5) 术前已知的重要脏器功能衰竭以及患其他系统恶性肿瘤者；6) 临床资料不完整。
2.4. 治疗方法
对于明确的发病在4.5小时内的AIS患者，在完善头颅CT、实验室检查、心电图等检查排除了静脉溶栓禁忌证后，可先进行静脉溶栓治疗，观察溶栓效果，若经静脉溶栓后病情未见缓解或呈进行性加重，则桥接支架取栓；对于起病时间超过静脉溶栓窗口而又小于24小时或醒后卒中患者，医师依据DOWN试验 [3] 或DEFUSE-3试验 [4] 进行评估后，可直接行支架取栓治疗。
手术操作过程：所选取患者符合《中国急性缺血性卒中早期血管内介入诊疗指南》 [5] 适应证，患者平卧DSA手术台上，常规进行消毒铺巾。局麻生效后，置入6F动脉鞘，尾端连接三通、持续加压输液，“猪尾”导管、5F单弯导管分别对主动脉弓、双侧锁骨下动脉、双侧颈内动脉、双侧椎动脉及分支进行造影，发现闭塞血管部位同时评估侧支循环状态。更换8F动脉鞘，8F导引导管及5F导引导管送至患侧颈内动脉(后循环闭塞至椎动脉)近颅底段，路图透视下，再次造影确定血栓位置，经微导管置入取栓支架，在负压抽吸下行支架取栓，动态观察半小时后再次造影评估前向血流，依据mTICI分级，mTICI分级达2b及以上可结束手术，mTICI分级2b以下可给予补救治疗，即球囊扩张成形、支架置入、动脉溶栓或局部团注替罗非班等措施。而对于取栓术后仍无法再通或再通获益不大的患者，告知家属情况并征得同意后结束手术。
术后即行头颅CT检查是否发生颅内出血，同时给予患者神经重症监护，并在术后24小时、72小时内分别常规复查头颅CT，或在临床症状提示脑出血可能时进行头颅CT检查评估是否发生取栓术后出血性转化的情况。
2.5. 分组
根据术后即刻头颅CT或术后72小时内复查头颅CT结果进行分组，期间若发生出血转化则为HT组，否则为非HT组。
2.6. 观察指标
比较两组相关临床资料包括年龄、性别、高血压、糖尿病、房颤、吸烟史、饮酒史、既往脑卒中、基线NIHSS评分、术前收缩压、术后收缩压、术前静脉溶栓情况、院前口服抗血小板药物、DPT、DRT、OPT、穿刺至开通时间、闭塞血管部位、侧支循环、是否再通、再通方式、取栓次数。应用DSA影像的美国介入与治疗神经放射学学会(ASITN/SIR)分级系统评估侧支循环情况，SIR 2~4级为侧支循环良好。采用改良脑梗死溶栓(mTICI)血管再通等级评价血管再通程度，mTICI分级2b级和3级定义为血管再通成功。
2.7. 统计学处理
采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，计数资料用频数和百分比(n, %)表示，组间比较采用卡方检验或Fisher’s确切概率法；计量资料如果符合正态分布的以均数 ± 标准差(
)表示，组间比较采用独立样本t检验，如果不是则以中位数和四分位数范围[M(P25, P75)]来表示，采用Mann-Whitney U检验。多因素Logistic回归模型检验的变量为单因素分析中P < 0.05的变量，以确定影响出血性转化的独立危险因素，P < 0.05为有统计学意义。
3. 结果
本研究共收集了本卒中中心急性缺血性脑卒中行支架取栓患者290例，最终经纳入排除标椎筛选，共排除89例，其中既往脑出血病史12例，颅内肿瘤4例，合并其他系统恶性肿瘤10例，肾功能衰竭长期透析者5例，严重心功能不全者11例，术前CT提示脑积水3例，DSA检查提示脑动脉瘤15例，动脉夹层7例，临床资料不全者22例。
我们对本中心201例急性缺血性脑卒中行支架取栓的患者(男性139例，女性62例；平均年龄63.44 ± 13.67岁)的资料进行了分析。发生HT 32例(15.9%)，未发生HT 169例(84.1%)，高血压病史117例(58.2%)，糖尿病史51例(25.4%)，房颤病史59例(29.4%)，既往脑卒中23例(11.4%)，吸烟者85例(42.3%)，饮酒者32例(15.9%)，院前抗血小板药物治疗23例(11.4%)，DSA检查发现侧支循环良好者138例(68.7%)，闭塞血管情况：前循环闭塞169例(84.1%)，其中颈内动脉闭塞69例(34.3%)，大脑前动脉闭塞9例(4.5%)，大脑中动脉闭塞91例(45.3%)；后循环闭塞32例(15.9%)，其中椎动脉闭塞13例(6.5%)，基底动脉闭塞12例(6.0%)，大脑后动脉闭塞7例(3.5%)，血管成功再通194例(96.5%)，补救治疗64例(31.8%)，取栓次数 ≥ 3次者16例(8.0%)。
3.1. 两组间单因素分析
两组之间房颤病史、前循环血管闭塞、不良再通、基线NIHSS评分、DPT这几个因素具有统计学意义(P < 0.05) (见表1)。
Table 1. Comparison of general clinical data between the two groups
表1. 两组之间的临床一般资料对比
注：DPT，到院至穿刺时间；DRT，到院至再通时间；OPT，发病至穿刺时间；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表。
3.2. 两组间多因素Logistic回归分析
将有统计学差异的单因素(房颤病史、前循环闭塞、基线NIHSS评分、DPT、不良再通)作为自变量，以取栓后发生HT作为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示前循环闭塞、基线NIHSS评分、不良再通与AIS患者取栓术后发生HT的独立相关(P < 0.05) (见表2)。
Table 2. Logistic regression analysis of multiple factors affecting HT after stent thrombectomy
表2. 影响支架取栓术后HT的多因素Logistic回归分析
注：DPT，到院至穿刺时间；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表。
4. 讨论
相较于静脉溶栓治疗，血管内治疗显示出了明显的优势，其中以支架机械取栓为主要手段的治疗方法更是迎来了革命性的进步。2015年，来自欧洲的5项大型前瞻性对照研究 [6] [7] [8] [9] [10] 表明，采用支架取栓治疗急性缺血性脑卒中可以带来显著的临床获益，其治疗效果则明显优于静脉溶栓治疗，结果显示取栓术后3天时较静脉溶栓增加了早期神经系统改善(80% versus 37%, P = 0.002)，并在90天时改善了功能结局，更多的患者实现了功能独立(mRS 0-2, 71% versus 40%, P = 0.01)。尽管这些大型试验证实了AIS患者急诊行支架取栓等血管内治疗是有效和安全的，但是对于术后发生出血性转化这一严重并发症的研究尚缺乏大量临床分析。
我们的研究共纳入201例急性缺血性脑卒中行支架取栓患者的临床资料，发生HT共32例，发生率约15.9%，这和Panni [11] 等人的研究结果显示取栓后HT发生率18.5%相似。而来自法国的THRACE随机对照试验 [12] 结果显示的出血性转化发生率约为46%。2017年中国一项多中心研究 [13] 报道的血管内治疗后出血性转化发生率为49.5%。这得益于我院高级卒中中心近几年在石河子及周边地区对于脑卒中防治方面的科普教育，人们的卒中防患意识不断加强，能够及时有效地送院救治，另一方面，随着介入医师团队经验不断丰富，取栓治疗器械的进步，都与降低取栓后出血转化率有关。
本研究中发生HT的AIS患者在取栓前造影提示前循环卒中的比例(96.9%)显著高于非HT组(81.7%)，提示前循环闭塞患者取栓后更易发生出血性转化(OR = 9.714; 95% CI 1.058~89.257; P < 0.05)，这与蔡智立 [14] 等报道相一致。Novakovic [15] 等的研究也认为血管内取栓治疗后发生出血转化的风险前循环明显高于后循环。考虑的可能原因为：来源于大脑中动脉系统的豆纹动脉经呈直角走形，且血管壁的顺应性差，因此所承受的血流冲击力度比较大，由于术前术后血压的变化或缺血–再灌注损伤，极易导致该部位破裂出血；另一方面，前循环血管多呈迂曲状，且分支较多，因此取栓支架在操作过程中更容易对血管内壁造成机械损伤，从而导致前循环动脉破裂出血；其次，相比于前循环系统，后循环血管对缺血的耐受性较好，支架取栓时对正常血管内壁损伤较小，因此出现血管破裂出血的风险相对较低。
有研究认为成功的血管再通与取栓后出血性转化的发生呈负相关 [16]，在本研究中非HT组血管再通率达97.6%，而HT组达90.7%，与出血性转化发生独立相关(OR = 5.566; 95% CI 1.010~30.670; P < 0.05)。血脑屏障的破坏被认为是出血转化发展的罪魁祸首。其破坏过程是循序渐进的，从反应性充血到灌注不足，从而导致细胞旁通透性增加。而相关报道也指出成功的血管再通可能是脑组织的血管重建在血脑屏障发生破坏之前就已经完成，因而降低了出血的风险。Neugerber [17] 等认为对于mTICI分级0-2a的患者，取栓后局部脑血流灌注将加重缺血区域的梗死严重程度，继而导致血脑屏障的局部破坏，而mTICI分级2b-3的患者，神经功能恢复明显更好。
目前大多数的研究都表明了较高的基线NIHSS评分对于取栓术后出血性转化的发生具有独立预测价值。Kalinin [18] 以及Hassan [19] 等人均在单变量和多变量分析中表明了入院时的NIHSS评分与出血性转化的发生显著相关。患者入院基线NIHSS评分可以反映颅内责任血管狭窄程度，基线NIHSS评分越高，则责任血管狭窄甚至闭塞的严重程度越大，预示着AIS患者的病情越严重，而颅内大血管严重闭塞常造成大面积脑梗死，导致患者临床预后极差，甚至危及生命。
我们的研究发现，房颤患者在是否发生HT两组间比例(50% versus 25.4%)，单因素分析显示房颤病史是影响取栓后发生出血性转化的预测因素。目前大量研究认为房颤和出血性转化的发生独立相关，本研究可能的原因是样本量较少，容易产生统计偏倚。而我们今后在支架取栓时对于既往有明确房颤病史或心电图回报心房颤动的患者应警惕出血性转化的风险。此外，我们的研究中发现到院至穿刺时间在单因素分析中和出血性转化的发生相关，发生HT组有着更长的中位DPT (131 min versus 100 min)，在到院至再通时间、发病到穿刺时间、穿刺至开通时间等各个时间节点的统计中发现，HT组都较非HT组时间增多。2019年法国的HERMES试验小组 [20] 公布了他们的meta分析结果，在728例患者中，随着从入院到股动脉穿刺时间的增加，血管内治疗的成功再通率逐渐下降，入院到穿刺时间每增加1小时，再通成功率相对降低22% (OR = 0.74; 95% CI 0.64~0.95; P < 0.05)。众所周知时间就是大脑，脑组织缺血时间的延长，将导致脑水肿甚至脑组织坏死的可能性增大，而使得脑血管内皮损伤、血管壁的通透性增加，支架取栓后更易发生缺血–再灌注损伤。因此对于急性缺血性脑卒中患者的救治应该争分夺秒，尽量优化入院流程，对于评估后符合血管内治疗的AIS患者，尽早行血管开通手术。本卒中中心近些年随着急诊绿色通道的建立，不断优化AIS患者的处理流程，因此院内延误的控制方面得到了大幅度改善，使得患者得到及时有效的救治。
本研究仍存在一些局限性。首先，本研究是一项回顾性研究，各项临床数据的同质性得不到保证，无法避免一些混杂因素造成的统计效能不足或偏倚。其次，本研究样本量小且存在地域局限性，对多方面的分析、探讨不够全面和深入，未来仍需多中心、大样本数据研究来进一步验证。
基金项目
国家自然科学基金(81960222)；兵团中青年科技创新领军人才(2020CB011)。
NOTES
*通讯作者。