卒中后认知障碍和卒中后抑郁相关性分析

Analysis of the Relationship between Post-Stroke Cognitive Impairment and Post-Stroke Depression

摘要: 脑卒中是世界上第二大死亡原因，也是中国国民第一位死亡原因。它与各种长期的生理及病理改变和神经心理变化有关。这篇文章的目的是介绍卒中后认知障碍和卒中后抑郁及其相关性的研究结果。通过对卒中后认知障碍和卒中后抑郁的介绍，以及对这两类疾病在解剖学基础、流行病学、发病机制、临床表现及治疗手段方面进行分析，显示二者在多方面呈相关性，多项临床研究支持这一结论。卒中后认知障碍和卒中后抑郁的相关性值得研究者进一步关注。

Abstract: Stroke is the second leading cause of death in the world and the first cause of death in China. It is related to various long-term physiological and pathological changes and neuropsychological chang-es. The purpose of this article is to introduce the results of studies on post-stroke cognitive impair-ment and post-stroke depression and their correlation. Through the introduction of post-stroke cognitive impairment and post-stroke depression, and the analysis of the anatomical basis, epide-miology, pathogenesis, clinical manifestations and treatment of these two diseases, it is shown that they are related in many aspects. A number of clinical studies support this conclusion. The correla-tion between post-stroke cognitive impairment and post-stroke depression deserves further atten-tion.

1. 引言

脑卒中是我国中老年人口中最常见的疾病。2019年全球疾病负担研究显示，在中国每5个人约有2个人在一生中发生脑卒中 [1]。2021年中国卫生健康统计年鉴显示，在2019年我国城市居民主要疾病死亡率中，脑血管病占比为20.61%，在农村居民中占比更高，为23.17% [2]。在脑卒中急性期及发病后的五年甚至十年中，患者仍可能存在有多种后遗症，如残疾、认知障碍、抑郁等 [3]。这些后遗症的存在严重影响脑卒中患者的预后，影响病人的日常生活活动，降低了病人的生活质量，并与脑卒中的复发率、死亡率的增加有关 [4]。

卒中后认知障碍和卒中后抑郁作为脑卒中发病后长期存在的精神障碍，已有多项研究对这两种疾病的发病率、危险因素及与卒中的关系进行描述和总结 [5] [6]。卒中后认知障碍指在卒中发生后出现的整体或各认知领域的受损，在不同的研究中，其患病率在20%~80%之间，年龄、教育水平、血管危险因素、卒中前认知水平、炎症介质等危险因素被报道与PSCI的发病有关。患有卒中后认知障碍的患者，肢体功能的康复疗效更差，更难回归社会生活，并有着更高的死亡率 [5]。卒中后出现情绪障碍被人们所发现已有100多年的历史，19世纪70年代以来，许多研究者更加关注卒中后抑郁这一特殊疾病并进行了系统性的研究 [6]。在不同的研究中，卒中后抑郁的发病率也有着很大差异(11%~41%) [7]。遗传因素、年龄、性别、病史和精神病史、中风的类型和严重程度、病变位置、残疾程度和社会支持等多种因素与卒中后抑郁的发病有关。卒中后抑郁与脑卒中患者的生活质量下降、残疾、死亡、自杀等不良预后有关 [6]。

在1988年Starkstein等人的研究中就有提到，在中风后急性期，即使卒中部位和病变大小相同的患者，卒中后抑郁患者的认知障碍程度显著高于没有卒中后抑郁的患者 [8]。临床中也可以见到卒中后认知障碍合并卒中后抑郁的患者。这两种疾病在解剖位置、流行病学、发病机制、临床表现、预测因素和治疗方法等多方面的联系得到人们的注意，而这两种疾病共病人群的存在或许能为疾病的研究和探索打开新道路。

2. 卒中后认知障碍

目前，国内将卒中后认知障碍(Post-Stroke Cognitive Impairment, PSCI)定义为卒中事件后出现并持续到6个月时仍存在的以认知损害为特征的临床综合征 [9]。1993年，Hachinski教授首次提出血管性痴呆的概念 [10]。然而，在临床和研究中，卒中后的发生的痴呆和血管性痴呆往往缺少区分。同时，卒中患者认知能力下降的差异，并不都符合痴呆的诊断标准，血管性认知障碍(Vascular Cognitive Impairment, VCI)逐渐取代了过去的“血管性痴呆”。2017年，血管性认知损伤分类共识研究提出，VCI定义为所有可能由血管因素导致的认知损害 [11]。这是一个更广泛的概念，卒中的发生不再是诊断的必要条件。与此同时，研究证明阿尔茨海默病的发病机制也可能在卒中后认知障碍起到一定作用，卒中伴阿尔茨海默病与1/3的脑卒中后痴呆有关 [12]。Snowdon DA等人的尸检研究也在中风患者的大脑中发现脑淀粉样蛋白-β沉积 [13]，这与阿尔茨海默病的病理特征类似 [14]。

因此，卒中后认知障碍定义中包含在不同的卒中事件之后，如短暂性脑缺血发作、出血性卒中和缺血性卒中，出现的认知障碍，也包括脑退行性病变在卒中后的进展引起认知障碍 [15]。按照认知受损的严重程度分类，PSCI包括卒中后的轻度认知障碍至卒中后痴呆(poststroke dementia) [16]。在中国，脑卒中后一年内卒中后认知障碍的发病率高达53.1%，且诊断为卒中后痴呆的患者5年生存率仅为39% [5]。

3. 卒中后抑郁

卒中后抑郁是指发生于卒中后，表现出卒中症状以外的一系列以情绪低落、兴趣缺失为主要特征的情感障碍综合征，常伴有躯体症状。卒中后抑郁是卒中后最常见的精神障碍 [17]。目前针对卒中后抑郁的诊断尚没有明确的标准和分类，尽管临床上常使用美国精神障碍诊断和统计手册第5版(DSM-V)中关于重度抑郁障碍(Major Depressive Disorder, MDD)的诊断标准协助诊断，但作为卒中后抑郁仍应归类于器质性精神障碍或由于其他躯体疾病所致抑郁障碍。目前研究中，卒中前抑郁相关临床研究等级不高，且卒中患者发病前的抑郁发生率(17%)与一般人群中情绪障碍的发病率差距不大(12%) [18]，故研究者更加关注脑血管事件在卒中后抑郁这一个疾病中的特殊作用。

在一项包含61个研究的大型meta分析中，卒中后抑郁在卒中病人中的发病率为31%。 [7]。而卒中后抑郁的患者，其病死率高于单纯脑卒中患者 [19]。除此之外，卒中后抑郁相比于一般卒中人群，往往有着更严重的结局。PSD是卒中后生活质量的预测因素 [20]，也与卒中后的残疾、睡眠障碍、康复效果差、认知障碍、社交退缩和孤立以及死亡率增加有关 [21] [22]。一项2016年中国调查研究发现，抑郁症与脑卒中后5年的残疾率有关。而在急性期和卒中后期，卒中后抑郁患者的自杀意念发生率分别为6.60%和11.30% [19]。

4. 卒中后认知障碍和卒中后抑郁的特点及其相关性

4.1. 解剖学基础

病灶位置在PSD和PSCI的发生均起着重要作用，且存在相同之处。2015年的一篇纳入43篇、共计5507例卒中患者的meta分析中，在所有的左半球卒中和右半球卒中的患者中，两组人群的卒中后抑郁风险没有明显差别(OR = 0.99, 95% CI 0.88~1.11)；通过亚组分析，在亚急性组(卒中后1~6个月时)，右半球卒中和卒中后抑郁风险之间存在统计学联系(OR = 0.79, 95% CI 0.66~0.93) [23]。在2017年另一篇纳入86项研究的meta分析中，在卒中发病后15天到6个月时，卒中后抑郁的发生与额叶(OR = 1.72, 95% CI 1.34~2.19)和基底节(OR = 2.25, 95% CI 1.33~3.84)的病灶显著相关 [24]。病灶和卒中后抑郁的发生引起很多学者的关注，有人认为，卒中后抑郁可能与额颞叶–基底节–腹侧脑干回路受损和相应的化学神经传递(单胺类神经递质系统)障碍有关 [25] [26]。Tomoko O等人的研究发现卒中患者中丘脑病变与卒中30天内的PSD显著相关 [27]。而在认知功能障碍的患者中，与其相关的血管病变主要出现在大脑皮层下区域，特别是额叶皮层下回路，且与认知领域中的执行功能障碍和视空间障碍相关 [28]。除此之外，优势丘脑或角回、额叶深区的单一梗死也和PSCI的发生有一定关系 [28]。在最新的meta分析中，对12个队列研究进行分析总结，左侧额颞叶、左侧丘脑和右侧顶叶梗死与PSCI的显著相关 [29]。

4.2. 流行病学上卒中后认知障碍合并卒中后抑郁人群的存在

多项研究证实卒中后抑郁卒中后认知障碍患者共病人群的存在，且有一定的发病率。Naarding P等人的研究中，对明确诊断卒中后痴呆的患者进行评估，有39%符合MDD的诊断标准 [30]。而在一项中国大规模多中心前瞻性队列研究(Incidence and Outcome of Patients with Poststroke Depression in China, PRIOD)的820名PSD患者中，卒中后2周的MMSE评分为24.66 ± 5.26 [31]。在另外一项针对卒中后人群的队列研究中，患有PSD的患者通过MoCA进行认知筛查后，严重损伤的几率增加约两倍 [32]。

4.3. 发生机制

卒中后认知障碍和卒中后抑郁的发病机制目前尚不清楚。神经解剖结构的受损、脑微出血、血脑屏障的破坏、炎症反应可能共同作用于卒中后认知障碍 [33] [34]。而卒中后抑郁的发病被认为是与多种因素相关，包括生物因素和心理社会因素。目前的研究中认为遗传易感性、炎症反应、缺血、神经发生以及下丘脑–垂体–肾上腺轴的激活可能参与卒中后抑郁的发病 [26]。尽管如此，卒中后认知障碍和卒中后抑郁可能在以下方面存在共同的发病机制。

4.3.1. 氧化应激

脑卒中后大脑缺血缺氧，分子水平的一系列级联事件发生，刺激氧化应激，导致大量线粒体功能障碍 [35]。而研究证实在抑郁症的动物模型中还观察到了线粒体功能障碍，认为抑郁症与氧化应激存在潜在关系 [25]。而对氧化应激的抑制能够改善缺血性脑卒中动物模型的脑损伤和认知障碍 [36]。

4.3.2. 炎症反应

脑卒中后梗死部位的缺血和细胞凋亡，激活了小胶质细胞和星形细胞，炎性细胞的聚集和炎症因子的增加均有发生 [37]。TABASCO研究的结果表明，脑血管缺血事件患者的炎症反应可能长期存在，而非只发生在急性期 [38]。而PSCI与PSD均有可能在卒中急性期过后发病。卒中后抑郁中小胶质细胞和星形胶质细胞的激活以及炎性细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α的上调已得到众多研究的证实 [26]。炎症反应在卒中后认知障碍人群中的临床研究也有所提示。在多个临床研究中，IL-8，IL-12，IL-6、IFN-γ被证实与卒中后的认知损害有关 [34] [38] [39]。

4.4. 临床表现

研究表明，PSCI的认知损害可存在于任何单一领域，如记忆力、注意力、空间能力、语言和执行能力等 [40]。合并磁共振影响中有皮质下病变和脑白质高信号的抑郁症患者较一般抑郁症患者发病年龄更晚，且往往能观察到更严重的认知损害，其抑郁症家族史和个人史也更少 [6]。而Mohd等人对卒中后抑郁患者进行认知评价，发现合并有认知损害的患者在记忆力、组织能力、解决问题能力及推理能力等领域受损，最后经多因素分析发现抑郁是PSCI的唯一重要预测因子 [41]。

4.5. 预测因素

PSD和PSCI的危险因素多与脑血管病相关预测因素重叠。在2019年的研究中，年龄、教育水平、磁共振上脑室旁高信号、糖尿病、急性非腔隙性梗死的数量与6~12个月PSCI独立相关 [5]。2013年meta研究指出，认知障碍是卒中后抑郁的主要预测因素 [42]。而Jyotirekha Das在一篇针对卒中后抑郁的综述中总结，卒中后抑郁的预测因素有：女性、缺乏社会或家庭支持、中风严重程度、躯体残疾、既往卒中史、中风前的抑郁史和精神障碍史、卒中前的应激生活事件、精神疾病家族史、认知障碍、焦虑 [43]。Mohd等人的研究认为抑郁是PSCI的唯一重要预测因子 [41]。抑郁和认知障碍对对方的提示作用体现了二者的相关性。

4.6. 治疗方案

目前研究证实，抗抑郁药物在卒中后抑郁治疗中有可靠的有效性和安全性的证据，同时对认知功能的改善也有一定影响，卒中后抑郁患者中抗抑郁药物的使用提高了患者的执行功能水平，并对卒中后的长期预后有益，这包括西酞普兰、舍曲林、艾斯西酞普兰、帕罗西汀等 [6] [44] [45]。

重复经颅磁刺激是一种无创性脑刺激技术，通过调节皮质回路的兴奋性来改善中风患者的功能状态，对卒中患者的认知水平和抑郁情绪的改善有着一定作用 [28] [46]。然而目前的研究样本量有限，且因个体差异，需要进一步的研究来寻找合适的刺激部位、最佳参数和刺激方案 [28]。重复经颅磁刺激治疗后的不良反应包括头痛、局部不适，但症状多较轻微、可耐受并可自然缓解。同时，在研究中重复经颅磁刺激的不良反应发生率远远低于药物治疗 [47]。

生活方式干预包括体育锻炼、健康饮食、适度饮酒和戒烟等。其中运动锻炼对中风后认知水平的改善和抑郁评分的下降已有相应研究和系统评价证实 [26] [28] [48]。科学的运动方案也不断得以完善，这也避免了相应的不良反应 [49]。

5. 结论

综上所述，卒中后认知障碍和卒中后抑郁是脑卒中常见并发症，存在这两类疾病的共病人群，二者在流行病学、发病机制、临床表现、治疗方案等方面存在相关性。卒中后认知障碍和卒中后抑郁相关性的存在，对研究者深入思考这两类疾病提供了新的思路和方向。PSCI和PSD发病机制仍有困惑，更需要探寻到新的可能。另外，目前针对PSCI和PSD的诊断更多地依赖于主观症状，缺乏客观标志物以帮助诊断。目前，这一共病人群的研究仍数量有限，对卒中、认知障碍、抑郁三者关系的探究仍需继续，以更好地指导临床。

基金项目

重庆市科卫联合医学科研项目(Grant No. 2020MSXM038)，广东省医学会青年医生项目(Grant No. Z20210305)。

NOTES

^*通讯作者Email: [e-mail]