胃癌人表皮生长因子受体2影像学进展

Imaging Progress of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 in Gastric Cancer

摘要: 胃癌是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。研究表明，曲妥珠单抗联合标准化疗可显著提高HER-2阳性晚期疾病的总体生存率。近年来，随着影像技术的发展和广泛应用，影像技术和影像手段应用于临床基因检测成为一大趋势，本文对预测HER-2状态的相关影像学研究现状及进展作一综述。

Abstract: Gastric cancer is the fifth common cancer and the fourth leading cause of cancer death worldwide. Studies have shown that trastuzumab combined with standard chemotherapy can significantly im-prove the overall survival rate of HER-2 positive advanced diseases. In recent years, with the de-velopment and wide application of imaging technology, the application of imaging technology and imaging methods in clinical gene detection has become a major trend. This paper reviews the cur-rent status and progress of imaging research on predicting HER-2 status.

1. 引言

胃癌是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因 [1]。多数患者就诊、确诊时已是进展期或晚期，不再适合接受手术治疗且大多预后不良，常需接受靶向治疗或系统性疗法。一些研究表明，人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor 2, HER-2)的过表达或基因扩增的胃癌患者约为7%~34% [2]，此类有特定基因表达的患者或可受益于靶向及免疫治疗。曲妥珠单抗是一种针对人表皮生长因子受体2 (HER-2)的单克隆抗体，可特异性阻断某些癌细胞表面的HER-2蛋白，抑制HER-2介导的细胞内信号传导 [3]。曲妥珠单抗联合标准化疗的靶向疗法可延长HER-2阳性患者的生存期 [4]，且目前研究得出加入免疫治疗的治疗效果更好 [5]。因此，判断HER-2状态对胃癌靶向治疗有着至关重要的意义。近年来，随着影像技术的发展和广泛应用，影像技术和影像手段应用于临床基因检测成为一大趋势，包括胶质瘤中的异柠檬酸脱氢酶状态(isocitrate dehydrogenase status, IDH)、肺腺癌中的上皮生长因子受体突变(epithelial growth factor receptor mutations, EGFR)、结肠癌中的微卫星不稳定型(microsatellite instability, MSI)等，本文主要对近年来预测HER-2状态的相关影像学研究及进展进行综述。

2. HER-2基因检测现状

临床上评估HER-2表达状态多是通过内镜活检或手术病理标本进行免疫组化(immunohistochemisty, IHC)或荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)检查。IHC 0或1+提示HER-2阴性，2+提示可疑阳性，3+提示阳性。鉴于荧光原位杂交(FISH)检查技术经济成本高、耗时长，一般仅对可疑阳性患者(IHC 2+)进行该项检查以明确HER-2状态 [6]。近期发表的一项胃癌诊治难点中国专家共识(2020版)表明，应对所有确诊时即为进展期的患者立即评估HER-2表达状态，以辅助选择最佳治疗策略，尤其是建议对阳性患者尽早开展靶向治疗，以减轻症状、延长生存期 [7]。但在临床实践中并非每一位进展期胃癌患者都常规接受了明确HER-2基因表达状态的相关检查，往往是在临床医生要求或明确指出必须检测HER-2状态时患者才接受相关检查，这可能是由于客观来讲HER-2阳性的发病率较低及社会经济因素导致。尤其像我国这样的发展中国家，明确HER-2状态的相关检查对部分患者来说仍很昂贵、难以承担。且由于内镜活检采样错误、样本量小、等待时间长以及活检相关并发症而存在局限性 [8]。因此，正在努力通过替代方法来克服这些限制。

3. HER-2与临床病理关系

HER-2阳性在胃腺癌和食管胃交界腺癌处表达较高 [9] [10]。多项研究表明与HER-2阴性相比，HER-2阳性组在高分化及肠型胃癌 [9] [11] [12]、淋巴结转移 [11] [13] 中更多见，且预后较差，与年龄、性别等无关。

4. HER-2相关影像学进展

2015年刘洋等 [14] 首次研究CT与HER-2状态的关系，此后，多项研究应用双能CT、MRI、PET/CT等不同成像手段及DWI、IVIM、灌注成像、纹理分析、影像组学等影像新技术来预测HER-2状态，以期更好的进行无创性预测，为临床治疗提供可靠依据。目前，国内外对胃癌HER-2状态的预测研究较少，且主要集中在CT方面，MRI及PET/CT因其检查费用高且检查时间长等原因，并不作为常规检查。

4.1. HER-2与CT的相关研究

CT作为一种常规检查的影像学手段，目前在此基础上研究较多。研究表明与HER-2阴性相比，HER-2阳性胃癌的T分期进展较慢 [12] [15]。郑红伟等 [16] 回顾性分析了经病理证实为胃癌的患者，研究指出与HER-2阴性胃癌患者相比，HER-2阳性组更常出现肿瘤边界模糊、N分期较低及门静脉期明显强化。Lee等 [15] 回顾性分析了181例不可切除的胃癌患者，得出与HER-2阴性癌症相比，HER-2阳性胃癌门脉期高衰减，并且经常转移到肝脏，潘圣宝等 [13] 认为HER-2表达与静脉期差值、远处转移无关，推测可能与研究样本量小、纳入标准不同有关。同时潘圣宝等 [13] 研究指出HER-2阳性与肿瘤浆膜面受侵犯有关。赵瑾等 [12] 研究表明HER-2阳性组胃癌的平扫期CT值、门脉期CT值、平衡期CT值、门脉期强化值(CTP)及门脉期–动脉期强化差值(CTP-A)均较HER-2阴性组小；多因素Logistic回归分析显示，持续性强化与HER-2过表达有关；Wang等 [10] 回顾性分析了460例胃腺癌得出肿瘤最大直径、平扫期、动脉期和门静脉期的CT衰减值(CAV)以及动脉期校正CAV (cCAV)是HER-2表达状态的预测因素；这两组均基于根治性胃癌术后，并且Wang等只研究了胃腺癌，未来可加入晚期不可切除胃癌加以证实。

4.2. HER-2与CT灌注成像的相关研究

CT灌注成像(CTPI)是指在静脉内注入对比剂，对选定层面连续扫描获得该层面每一像素的时间–密度曲线去(TDC)，反映对比剂在器官内的浓度，间接反映体内血流灌注情况，从而进行定量、定性分析。CT灌注成像可获得的常规参数包括血流量(BF)、血容量(BV)、平均通过时间(MTT)、毛细血管表面通透性(PS)强化峰值(TTP)及达峰时间(Tmax)等 [17]。黄列彬等 [18] 研究表明HER-2表达阳性及阴性组胃癌的BF、BV及Tmax参数值差异具有统计学意义，Logistic回归分析结果显示BV、Tmax值为评估胃癌HER-2表达状态的独立预测因子，评估模型的ROC曲线下面积AUC为0.880，当阈值 ≥ 0.5958时，敏感度为77.8%，特异度为95.2%；李慧等 [19] 认为HER-2表达水平与灌注参数相关性较差；导致以上结论不一致的原因可能为样本量少，入组标准不同。

4.3. HER-2与CT纹理分析相关研究

张笑等 [20] 研究表明CT平扫图像的纹理分析具有无创检测胃癌HER-2表达状态的潜力，综合效能最好的纹理判别方法是NDA/ANN和LDA/1-NN。目前关于纹理分析的研究较少，得出的结论有待进一步证实。

4.4. HER-2与CT影像组学相关研究

Wang等 [21] 回顾性分析了132例胃癌患者，基于动脉期与门脉期影像组学模型来区分HER-2阴性患者，AUC范围为0.715~0.830，准确度为75.0%~78.3%；Zhao等 [22] 基于双能CT指出肿瘤位置、静脉期肿瘤的碘浓度和静脉期肿瘤的标准化碘浓度是预测HER-2状态的重要因素。综合这三个指标后，所提出的列线图显示出良好的诊断性能，训练队列的AUC为0.807，测试队列的AUC为0.815；Wang等 [23] 回顾性分析了101例食管胃交界处腺癌得出CT报告的T分期和放射组学特征组成的列线图显示了对HER-2状态非常好的预测性能，训练组的曲线下面积(AUC)为0.946，验证组为0.903；肿瘤N分期与HER-2状态之间没有显着的统计学相关性。

目前，关于胃癌HER-2状态的影像组学研究基本基于CT，且均存在以下问题，1) 回顾性研究；2) 单中心；3) 样本量少；4) 扫描设备间参数及重建算法不同；5) 胃癌肿瘤勾画多为手动勾画，主观性很强。在未来的研究中，有待更大样本研究进一步提高模型效能，并纳入外部数据对模型效能进一步检验；先进的深度学习方法有待开展。

4.5. HER-2与MRI相关研究

2015年HE等 [24] 在2b值的传统DW成像基础上研究指出胃癌的平均ADC值与HER-2状态及HER-2评分相关；胃癌的最小ADC值与HER-2评分而不是HER-2 状态相关；HER-2阳性胃癌的平均ADC值和最小ADC值显著高于HER-2阴性肿瘤。2017年JI等 [25] 在HE等 [24] 的基础上加入多参数b值，使用IVIM研究指出ADC值和D值与胃癌的HER-2评分呈显著正相关，在区分HER-2阳性和阴性胃癌方面表现良好，AUC高达0.733和0.762；D值与HER-2评分之间的相关性强于ADC值，当前研究中的D值亦高于HE等的研究。f值反映了肿瘤的血管体积分数，D*值反映了微毛细血管的血流速率，它们都代表灌注效应，而ADC和D值代表组织的扩散效应。在本研究中，我们未能检测到f或D*值与胃癌HER-2评分之间的任何显着相关性。

2019年王铮等 [26] 运用DCE-MRI及DWI指出胃癌血流动力学指标尚不足以反映HER-2表达程度，而ADC值与HER-2表达程度呈负相关，与之前的结论一致。2020年王姣等 [27] 在藏族胃癌患者也得出了同样的结论。2021年张霄等 [28] 运用DCE-MRI，测量其定量直方图参数，包括容积转移常数(Ktrans)、速率常数(Kep)及血管外细胞间隙容积比(Ve)的均值及第10、25、50、75、90百分位数，得出MRI定量参数直方图分析具有评估胃癌HER-2表达的潜能。

关于MRI在HER-2表达上的研究目前较少，且均存在样本量少、表达效能不高等问题。在今后的研究中可增加样本量，并运用影像组学等新方法来提高MRI诊断效能，为临床治疗提供更可靠的依据。

4.6. HER-2与PET/CT相关研究

PET/CT预测HER-2状态的结论各不相同，多项研究表明 [29] [30] [31] 胃癌患者的PET/CT参数与HER-2状态之间未发现显著相关性；Chen等 [32] 研究指出HER-2阴性组的SUVmax高于HER-2阳性组；Park等 [33]、Bai等 [34] 研究指出与HER-2阴性胃癌相比，HER-2阳性胃癌具有更高的SUVmax。弭丽丽等 [31] 同时研究指出在排除印戒细胞癌，较HER-2阴性患者相比，HER-2阳性胃癌患者的肿瘤代谢体积(MTV)和总糖酵解量(TLG)明显减低。既往研究结果不一致的原因可能与以下因素有关，1) 研究人群不同；2) PET/CT参数包含病灶范围不同；3) HER-2阳性定义不同；4) 不同分化程度的肿瘤所占研究人群比例不同，导致研究结论不一致。因此下一步需要前瞻性、大样本、多中心的临床研究进一步探索SUVmax与HER-2表达的关系。

5. 总结和展望

目前，针对HER-2基因特异性靶向药物治疗的敏感性及治疗效果有一定进展。随着影像新技术的发展，我们的研究越来越深入，但用影像学预测HER-2状态的研究仍较少，且部分结论不一致，未来我们需要更多的病例加以验证。近年来，随着人工智能和机器学习算法的发展，影像组学技术为癌症研究开辟了崭新的方向，并应用于多方面，包括鉴别诊断、分型分化、淋巴结转移、腹膜转移、新辅助化疗疗效、预后评估、基因检测等。CT作为一种常规的影像学检测手段，已有个别学者在此基础上应用影像组学建立模型来预测HER-2状态，而MRI、PET/CT目前尚没有看到相关研究。

综上所述，随着影像技术的不断发展，尤其是分子影像学和影像组学的发展，进一步加深了影像学与临床病理之间的联系，为临床提供更多信息。未来，我们应该应用新的影像技术和手段进行前瞻性、大样本、多中心的研究，来提高影像学预测效能。

NOTES

^*通讯作者。