摘要:
目的：探究六味地黄丸的研究现状、热点。方法：利用CiteSpace软件对中国知网(CNKI)数据库中中文核心期刊刊发的关于六味地黄丸的论文进行可视化分析，从关键词、作者、机构等方面绘制知识图谱。结果河南中医药大学中医药科学院、江西中医药大学、江西中医药大学中医学院、抚州市中医院药剂科略领先其他中医药院校，权威、郑李翔等学者发文量都是16篇。主要关键词有：六味地黄丸、三阴性乳腺癌、sox2、map3k1、皮层中晚期糖基化终末产物受体(rage)、神经–血管单元、锌指转录因4、质粒沉默、六味地黄汤、阿尔兹海默病等。结论：六味地黄丸的研究热点集中在sox2、map3k1、皮层中晚期糖基化终末产物受体(rage)、神经–血管单元、锌指转录因4、质粒沉默等分子水平上研究六味地黄丸对三阴性乳腺癌、阿尔兹海默病等疾病的治疗机理。
Abstract:
Objective: To explore the research status and hotspot of Liuwei Dihuang pill. Methods: CiteSpace software was used to visually analyze the papers about Liuwei Dihuang Pill published in Chinese core journals in CNKI database, and draw knowledge map from keywords, authors and institutions. Results: The department of Pharmacy of Henan University of Traditional Chinese Medicine, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine and Fuzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine were slightly ahead of other institutions of traditional Chinese medicine. The number of articles published by scholars such as Quan Wei and Zheng Lixiang was 16. Keywords: Liuwei Dihuang Pill, triple negative breast cancer, sox2, map3k1, cortex intermediate and advanced glycation end product receptor (RAGE), neurovascular unit, zinc finger transcription factor 4, plasmid silencing, Liuwei Dihuang Decoction, Alzheimer’s disease, etc. Conclusion: The research focus of Liuwei Dihuang Pill focuses on the molecular level of Sox2, map3k1, receptor for advanced glycation end products (RAGE), neurovascular unit, zinc finger transcription factor 4, plasmid silencing, etc. to study the therapeutic mechanism of Liuwei Dihuang Pill on triple negative breast cancer, Alzheimer’s disease and other diseases.
1. 前言
六味地黄丸最早出现在《小儿药证直诀》，是由宋代医家钱乙化裁仲景之肾气丸演化而来，最初用于治疗小儿发育不良及大病初愈所致的体质虚弱等疾病，其特点是三阴并补，适用于小儿出现的“阳常有余，阴常不足” [1]。近年来，许多学者开始研究六味地黄丸对其他疾病的治疗作用。本文就近年来发表的关于六味地黄丸的期刊文章进行检索，并利用CiteSpace 5.1.R8对其进行可视化分析，从而更加直观地了解六味地黄丸在现代医学当中的应用与研究。
2. 数据来源与研究工具
2.1. 数据来源
第九版北大中文核心期刊要目总览按照中图分类号公布中国医学(R2)期刊共18个，其中刊登关于六味地黄丸文章的期刊有16个，这些论文代表了对六味地黄丸研究的最高水平，对其进行可视化分析有利于发现该药的研究现状、热点及前沿。从中国知网(CNKI)数据库对这16个期刊1996~2022年刊发的关于六味地黄丸的期刊进行检索，通过对检索结果进行归纳和整理，剔除一些消息、会议摘要、读者来信、投稿须知等非原著性论文，将每篇文献的题录下载并存储，检索得到文献共450篇，每条记录均包括作者、题目、关键词和摘要等信息，作为分析的基础数据，对其进行可视化分析从而发现该药研究现状及热点。这些核心期刊发表的文章数分别如下：《中成药》45，《中医杂志》41，《中华中医药杂志》31，《中国中药杂志》21，《中国中西医结合杂志》16，《中草药》15，《中药材》10，《北京中医药大学学报》6等。
2.2. 研究工具
文献计量的方法早在20世纪初就提出并使用。它是一种采用定量的方式分析历史文献，判断特定主题的研究现状与未来趋势的科学手段。进入计算机时后，可视化分析软件使得文献计量的结果可以更直观地用图形展示 [2]。本文所采取的分析软件是CiteSpace 5.1.R8，是陈超美博士等基于Java语言开发的一款信息可视化软件，基于共引分析理论(co-citation)和寻径网络算法(path finder)等，对特定领域文献(集合)进行计量，以探寻出学科领域演化的关键路径及其知识拐点，并通过绘制一系列可视化图谱来形成对学科演化潜在动力机制的分析和学科发展前沿的探测 [3]。本文通过该软件对所下载文献进行统计分析并数据转化，然后根据分析类型不同，以作者、机构和关键词为研究目标，分3次绘制可视化图谱。通过对六味地黄丸论文的发表机构和作者合作网络进行可视化分析，可以看出该药的研究现状；通过构建关键词共现分析、关键词聚类分析知识图谱、时间线聚类图谱、突现词检测图谱，从内容知识图谱对与六味地黄丸有关的论文的研究热点和演变趋势进行分析。
3. 结果与分析
3.1. 六味地黄丸研究力量分布
使用CiteSpace软件分析数据后会自动生成六味地黄丸研究的机构和作者合作网络知识图谱。图1是发文量位居前8名的机构合作网络知识图谱，从图1可看出，在所有关于六味地黄丸的文章中，河南中医药大学中医药科学院、江西中医药大学、江西中医药大学中医学院、抚州市中医院药剂科均发表8篇文章，略领先其他中医药院校，安徽医科大学化学教研室、北京中医药大学、南京中医药大学、南京医科大学第一附属医院皮肤科均发表2篇文章。从图中我们可以看出，发表文章多的年轮比较明显，而发表文章少的年轮极小几乎没有。
Figure 1. Organizational collaboration Network knowledge map
图1. 机构合作网络知识图谱
图2是发文量位居前13名的作者合作网络知识图谱。从图2可看出，权威、郑里翔、黄萍位列前3名，其发文量都是16篇，而贾亚泉、丁蕊、张振强、黎红、余志鹏、周露、刘婷婷、袁勇、李俊霖、宋军营均发表8篇文章。郑里翔教授是“滋阴预防肿瘤平台”的负责人，多年来采用“网络靶标”的方法，从肿瘤发生发展多因素、多步骤导致肿瘤的发生发展过程中所形成多靶点、多途径的网络特点，结合中药多成分、多靶点的作用模式，阐述“滋阴预防肿瘤”的分子机理。发表论文20余篇，出版著作5部。宋军营学者的研究领域涉及了阿尔兹海默症、神经性退行病、重症肌无力等疾病。贾亚泉学者也长期致力于研究六味地黄汤对阿尔兹海默症的治疗原理。从图2可以看出六味地黄丸目前应用最多的是两个方向，一个是治疗三阴性乳腺癌，另一个方向则是用于治疗阿尔兹海默症和神经性退行疾病。两个研究方向无任何交及。表明对于六味地黄丸，不同的学者对它的作用研究不同。
Figure 2. Author collaboration network knowledge atlas
图2. 作者合作网络知识图谱
3.2. 六味地黄丸论文反映的研究热点
3.2.1. 关键词共现分析
关键词通常是对一篇文献主题的高度概括和集中描述，对关键词进行共现分析，能够了解某个研究领域的主要研究内容及发展趋势 [4]。因此常用高频关键词来揭示相关研究领域的研究热点。CiteSpace软件可迅速绘制关键词共现知识图谱(图3)，以探测六味地黄丸的研究热点。图中每一个节点均代表一个关键词，节点大小代表关键词累计出现的频次高低，一般可用节点间的连线表明关键词的共现关系，关键词共现频次越高，节点之间的连线越粗。
Figure 3. Keywords co-occurrence knowledge graph
图3. 关键词共现知识图谱
从图3可以清晰地看出，关于六味地黄丸的研究热点主要围绕三阴性乳腺癌、阿尔兹海默病的分子水平治致病机理研究。热点主题词频次前15个是：六味地黄丸、三阴性乳腺癌、sox2、map3k1、皮层中晚期糖基化终末产物受体(rage)、神经–血管单元、锌指转录因4、低密度脂蛋白相关蛋白1(lrp1)、质粒沉默、丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶1、六味地黄汤、阿尔兹海默病、六味地黄丸/治疗应用、复方(中药)/治疗应用、丹皮酚等。
3.2.2. 关键词聚类分析
本文进一步对关于六味地黄丸的论文关键词进行聚类分析。根据文献的关键词可以得到类标签的术语标识，使用CiteSpace软件得到关键词聚类知识图谱(图4)。衡量聚类结构合理性的两个重要参数为模块值 Q 和轮廓值 S；Q > 0.3表征聚类结构显著，S > 0.5表明聚类结果同质性较高 [3]。本研究中Q值和S值均高于标准水平，各聚类分类主题明显，具有有效性和合理性，可信度高。展示出了近年来对于六味地黄丸的研究按文献聚集度形成的16个研究领域。根据每一类的关键词聚类分析及其来源文献，我们归纳出目前六味地黄丸的研究热点领域主要集中肝脏、血管细胞以及绝经后骨质疏松的疾病的治疗上。以及对六味地黄丸做指纹图谱和可视化分析来研究它的临床疗效。
Figure 4. Keywords clustering knowledge graph
图4. 关键词聚类知识图谱
3.3. 六味地黄丸研究论文反映的研究发展演变趋势
3.3.1. 时间线聚类图谱
CiteSpace软件可以将文献按照时间跨度清晰的展示出来，即另一种可视化图：时间线视图(Timeline)，在时间线视图中，相同聚类的文献可按照时间顺序被放在同一水平线上，从左到右，时间由远及近。在对关键词进行分析后，可得到六味地黄丸的时间线图，如图5。
图5显示，近5年关于关于六味地黄丸的论文中包含了六味地黄丸、临床疗效、肾阴虚症、血管内皮功能、可视化评价、指纹图谱、生长发育、有效扩散系数、血管平滑肌细胞、肝脏、缝隙连接通讯功能、肝癌细胞等13个方面。其中六味地黄丸、临床疗效、肾阴虚症、血管内皮功能、可视化评价、指纹图谱、缝隙连接通讯功能、肝癌细胞等主题持续被关注。
3.3.2. 突现主题知识图谱分析
对于六味地黄丸的热点研究及趋势转向，我们可以利用CiteSpace软件对其进行突发性检测，主要是对文献关键词进行统计，然后通过探测在某一段时间关键词共现频次突现度增加的节点来预测关于六味地黄丸的研究趋势。根据其词频的时间分布，可以描绘出近5年来关于六味地黄丸的研究热点，清晰的边线出其发展趋势。图6是按突发时间排列来表示关于六味地黄丸的研究论文关键词突现性知识图谱。结果显示，2017~2022年“mate分析”、“血管内皮功能”、“高血压”、“骨质疏松症”是近2年持续出现的高强度突变词，“肝脏”、“名医经验”、“生长发育”、“肾阴虚症”是前几年出现的高强度突变词，且持续时间均不长。“mate分析”是出现持续时间最长的关键词，表明现在大部分学者对于六味地黄丸的研究已不再拘泥于肾阴虚治疗以及依赖于名医经验，而是开始研究六味地黄丸在其他疾病治疗中的应用。
Figure 5. Keywords time line clustering atlas
图5. 关键词时间线聚类图谱
Figure 6. Keywords emergent knowledge graph
图6. 关键词突现性知识图谱
4. 结论
本文通过对近年来中国知网数据库北大核心期刊中关于六味地黄丸的期刊文献的检索，以其为样本用CiteSpace软件对其进行分析，从机构、作者、关键词等方面绘制知识图谱，对该药的研究现状、核心作者以及研究热点等进行可视化分析，得出如下结论：
1) 在对于六味地黄丸的研究中，河南中医药大学中医药科学院、江西中医药大学、江西中医药大学中医学院、抚州市中医院药剂科等机构发文量略领先于其他机构。
2) 对于六味地黄丸的研究，主要有权威、郑里翔、黄萍、贾亚泉、宋军营等人，前面三人发文量为16篇，略多于后两人。
3) 关于六味地黄丸的研究热点主要集中在三阴性乳腺癌、阿尔兹海默病的分子水平治致病机理研究。热点主题词有：六味地黄丸、三阴性乳腺癌、sox2、map3k1、皮层中晚期糖基化终末产物受体(rage)、神经–血管单元、锌指转录因4、低密度脂蛋白相关蛋白1 (lrp1)、质粒沉默、丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶1、六味地黄汤、阿尔兹海默病、六味地黄丸/治疗应用、复方(中药)/治疗应用、丹皮酚等。
4) “mate分析“、“血管内皮功能”、“高血压”、“骨质疏松症”是近2年持续出现的高强度突变词，“肝脏”、“名医经验”、“生长发育”、“肾阴虚症”是前几年出现的高强度突变词，且持续时间均不长。“mate分析”是出现持续时间最长的关键词，这表明大部分学者对于六味地黄丸的研究开始转向对其他疾病的治疗。
综上所述，关于六味地黄丸的研究热点是对三阴性乳腺癌、阿尔兹海默病的分子水平治致病机理研究，研究前沿是六味地黄丸对高血压，骨质疏松症的治疗研究。
基金项目
广西一流学科建设开放课题(2019XK131)。
NOTES
*共同第一作者。
#通讯作者。