中药复方制剂DM对阿尔茨海默病的临床短期效果观察研究

Study on the Short Term Therapeutic Effect of Chinese Medicine Compound Preparation DM-1 on Alzheimer’s Disease

摘要: 目的：观察DM对阿尔茨海默病(AD)患者的短期治疗效果。方法：选取2016年6月~2017年6月期间在多力坤医生处就诊的30例AD病人，用中药复方制剂DM进行治疗。4周后观察AD患者简易智能量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)、神经精神量表(Neuropsychiatric Inventory, NPI)分数及睡眠紊乱明显的AD患者匹茨堡睡眠指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)分数变化情况，并评估中药复方制剂DM对AD患者的疗效。结果：通过治疗四周后NPI和PSQI分数明显降低，MMSE分数明显增高，治疗前后差异均有统计学意义(P < 0.001)，并总有效率为86.7%。结论：DM药治疗对AD患者认知能力，精神状态以及睡眠质量的改善有显著的疗效。

Abstract: Objective: To observe the short-term therapeutic effect of DM-1 (DM-1 is a kind of traditional Chinese herb extractive, named DM-1 for the present) on Alzheimer’s disease. Methods: from June 2016 to June 2017, 30 cases of AD patients who were actively seeking for Dr. Dolkun were treated with DM-1. After 4 weeks, the changes in the score of Mini-Mental State Examination (MMSE), Neuropsychiatric Inventory (NPI) of AD patients, and score of Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) of AD patients with obvious sleep disorders were observed, and the effect of DM-1 drugs on AD pa-tients was evaluated. Results: The scores of NPI and PSQI decreased significantly, the MMSE score increased significantly after four weeks of treatment, the difference between before and after treatment was statistically significant (P < 0.001), the total effective rate was 86.7%. Conclusion: The preliminary results of this study suggest that DM-1 can significantly improve the learning and memory ability, mental state and sleep quality of patients with Alzheimer's disease in short-term.

1. 前言

阿尔茨海默病(AD)是一种病程可达十余年的进行性加重的大脑神经退行性疾病 [1]。随着世界人口逐渐老龄化，AD的发病率也逐年增加，目前已有5000万人患有AD，其中65岁以上的人群发病率为8.4%，我国AD发病率也不容忽视，AD人数占世界发病人数的25%，并且还在以每年1.4%的速度上升，严重影响了我国老年人的健康和生活质量 [2] [3] [4]。目前全世界范围内治疗AD的主流药物是胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体抑制剂 [5]。但是这些药物效果有限，因此研究和开发新的效果更好的治疗AD的药物就显得非常迫切。由于科学界普遍认为AD的发生和发展及记忆能力和认知能力的持续降低的病理基础，是承担着记忆和认知功能的大脑神经元持续丧失 [6] [7]，而大脑神经元是不可再生的，因此AD患者的病情不可能逆转。目前为止，AD的病因及发病机制仍不明确，也没有针对AD的特效治疗方法，当前主流研究者们的最高期望不是逆转AD的病情，而是研发出可以完全阻断AD发展的药物。本次研究主要通过观察复方制剂药对AD患者精神状态和行为功能的改善情况来分析DM-1药对阿尔茨海默病的疗效。

DM是多力坤·马木特(中医主治医生)医生创制的中药配方制成的传统剂型类制剂，由多种中药植物成份组成，包括山楂、薏苡仁、山药、菊苣、大麦芽，山萸肉等(为了叙述方便，暂时简称为DM)。最初创制此配方的目地，是为了给予患有代谢综合征的患者提供一种可以辅助性的调节血脂、血糖，安全的可以长期使用的特殊营养制剂。在给予患者使用DM治疗的过程中，多力坤·马木特医生偶然发现DM对一例疑似(因为没有经过专科医院确诊)阿尔茨海默病(AD)的患者在短期内产生了显著的治疗，在服用DM制剂三周后，此人的认知能力、记忆力均出现力一般人可以观察到的好转。受此启发，多力坤·马木特医生使用DM制剂又治疗了十几例经过专科医院确诊的阿尔茨海默病(AD)患者，均在短期内取得了与第一例同样的效果，从而确认DM对阿尔茨海默病(AD)的治疗效果是肯定的。DM制剂治疗AD的特点是，第一效果迅速，患者在服药四周后症状就有明显改善，第二作用全面，服用DM制剂四周后，不仅可以一定程度的提高记忆力和认知能力，还同时可以消除或缓解患者的精神行为症状。鉴于DM的临床药效，我们前期用DM来干预D-半乳糖皮下注射联合AlCl₃灌胃建立的AD模型小鼠观察DM对模型小鼠能量代谢及中枢胆碱能神经功能的影响，发现DM能显著的改善D-半乳糖联合AlCl₃致拟AD模型小鼠的学习记忆功，增加脑内糖代谢的水平，提高脑能量的供应，增强模型小鼠中枢胆碱能神经功能、促进乙酰胆碱的合成 [8]。

在过去的十多年间多力坤·马木特医生用中药复方制剂DM以中医辨证施治为原则治疗了上百例阿尔茨海默病(AD)患者，均取得了良好的效果，根据中医的诊断标准对疗效的判断以患者家人观察到的症状改善信息为依据。但是以现代医学的标准来说，这样对疗效进行判定是粗糙的和不规范的。为了让DM制剂治疗阿尔茨海默病的效果更有说服力，我们对患者不用中医诊断和辨证施治，将DM的成分和剂量进行固定，不进行加减化裁。以现代医学的诊断标准为依据，以国际标准量表的分数变化作为治疗效果的判断标准治疗了三十例病人，并对治疗结果进行了总结。

2. 资料与方法

2.1. 纳入及排除标准

2.1.1. 纳入标准

釆用美国神经病学、语言障碍和卒中研究所老年性病呆和相关疾病学会标准(NINCDS/ADRDA标准)作为诊断标准，简易精神状态检查量表(MMSE)评分 [9]：文盲(未受教育)组 ≤ 17分，小学(受教育年限 ≤ 6年)组 ≤ 20分，中学或以上(受教育年限 > 6年)组 ≤ 24分，并可完成基本量表检查。均为主动前来求诊并在使用DM-1制剂的过程中没有同时使用其他抗AD药物的患者。

2.1.2. 排除标准

肝肾功能不全者；对本研究药物过敏者；临床资料不完整者；配合度、依从性较差者；研究前使用过其他治疗阿尔茨海默病药物者；存在吸毒史、酗酒史者；存在急性感染、重大感染者。

2.2. 病例来源

严格按照上述的纳入及排除标准，选取2016年6月~2017年6月主动找多力坤医生求诊的经过专科医院确诊的30例AD患者，年龄64岁~84岁，平均年龄为73.73 ± 5.99岁；男11例(36.7%)，女19例(63.3%)；文化程度小学2例(6.7%)，初中6例(20.0%)，高中6例(20.0%)，本科16例(53.3%)。30例患者均符合阿尔茨海默病的诊断标准。

2.3. 研究方法

所有前来就诊患者先采用国际通用表格简易智能量表(MMSE) [10]、神经精神量表(NPI)进行评估 [11]，对于睡眠紊乱明显患者采用匹茨堡睡眠指数量表(PSQl)进行评估 [12]，符合条件的患者服用DM制剂，口服，2次/d，2.0 g/次。用药治疗4周后再次评估相应指标。分析各项数据考察DM-1对AD患者短期疗效。

2.4. 疗效判定标准

参照《中药新药治疗痴呆的临床研究指导原则》进行制定 [13]。显效：MMSE评分提高≥5分；有效：MMSE评分提高1分~4分；无效：MMSE评分提高<1分或较治疗前更低。总有效率 = (显效人数 + 有效人数)/总人数 × 100%。

2.5. 质量控制

DM复方制剂由新疆乌鲁木齐沙乐美生物科技有限公司的多力坤·马木特(中医主治医生)医生配制提供。MMSE、NPI、PSQl量表由新疆维吾尔自治区中医医院神经内科医生专门负责填写。本研究数据由新疆医科大学中心实验室的老师进行统计分析。

2.6. 统计方法

采用SPSS23.00进行数据分析，采用Excel软件进行数据录入和数据整理，正态分布的计量资料用均数 ± 标准差( $\bar{x}\pm s$ )描述，NPI、MMSE和PSQI分数治疗前后的比较采用配对设计的t检验，α = 0.05为检验水准。

3. 结果

3.1. 用药前后NPI分数的变化

治疗前NPI分数为79.80 ± 14.31，治疗四周后NPI分数明显降低，其分数为41.97 ± 9.64，并治疗前后差异有统计学意义(P < 0.001)，见表1。

Table 1. Changes in NPI score before and after treatment

表1. 用药前后NPI分数的变化

3.2. 用药前后MMSE智能量表分数的变化

治疗前MMSE分数为11.27 ± 4.88，治疗四周后MMSE分数明显增高，其分数为16.20 ± 4.72，治疗前后差异有统计学意义(P < 0.001)，见表2。

Table 2. Changes in MMSE score before and after treatment

表2. 用药前后MMSE分数的变化

3.3. 用药前后PSQI分数的变化

治疗前PSQI分数为14.20 ± 4.10，治疗四周后PSQI分数明显降低，其分数为8.00 ± 2.05，并治疗前后差异有统计学意义(P < 0.001)，见表3。

Table 3. Changes in PSQI score before and after treatment

表3. 用药前后PSQI分数的变化

3.4. 中药DM对AD患者的疗效

30患者治疗前治疗四周后均见好转，显效人数16例(53.4%)，有效人数10例(33.3%)，无效人数4例(13.3%)，总有效人数26例，总有效率为86.7%，见表4。

Table 4. Short-term effect of DM on AD patients

表4. 中药DM对AD患者的短期疗效

4. 讨论

目前，现代医学对于AD的药物治疗，国内和国际上基本都以胆碱酯酶抑制剂类药物为主 [14] [15]。此类药物的疗程和显效时间较长，基本上都在三个月以上。胆碱酯酶抑制剂类药物主要作用是提高患者的记忆力和认知能力，但绝大多数AD患者在记忆和认知能力逐渐丧失的同时，还伴有不同程度的精神行为症状 [16]。对于伴有较重程度的精神行为症状的AD患者，临床上往往在给予胆碱酯酶抑制剂类药物治疗的同时还给予抗精神病类药物治疗，但是很多抗精神病类药物有加重AD患者记忆和认知症状的倾向，对临床医生来说这是一个两难的选择 [17]。

本研究以国内外最普及，最常用的AD患者MMSE量表、NPI量表及PSQI量表分数变化情况为依据探讨DM治疗AD的临床效果旨在为用DM治疗AD患者提供科学的数据参考。研究结果显示，DM-1用药4周后可明显降低AD患者的NPI分数和PSQI分数，明显提高MMSE分数，治疗前后差异均有统计学意义(P < 0.001)。对30名患者治疗4周后的总有效率为86.7%，提示DM-1在AD症状的治疗中有明显的效果。本研究结果与我们前期的AD模型动物上的实验结果基本一致。DM能够在短期内一定程度的逆转AD患者的记忆和认知能力，并同时缓解和消除AD患者的精神行为症状，最重要的是，证明了即使AD是一种病程长达十余年的进行性加重的脑神经退行性病变。但经过确实有效的治疗，也可以在短期内得到一定程度的逆转。

DM是一种有多种植物组成的中药复方。和大多数复方中药一样，在确认了治疗效果以后，确认配方中所含有的几十上百种天然化合物中哪一种或哪几种天然化合物为治疗AD的有效成分就是最重要的工作了。经过多力坤医生多年的研究，初步确认DM中所含有的一类大分子的多糖为有效成分之一，并经过实验室药效学动物实验证明了这一点。

虽然用DM中的多糖类成分干预实验动物后显示出了显著的有效性，但其作用与阳性对照药胆碱酯酶抑制剂类药物多奈哌齐相当，而没有显示出优于多奈哌齐。考虑到在临床使用中DM的治疗效果越要远远好于多奈哌齐，同时AD又是一种多基因表达的疾病，因此很可能DM治疗AD的效果是多种天然活性成分共同作用的结果，但也不完全排除只有一种决定性的活性成分达成全面治疗效果的可能，对此需要进行深入研究。

到目前为止，还没有通过临床药物治疗使AD患者在短期内迅速而全面好转的相关报道，所以我们首先发表了DM对AD患者短期作用的观察研究报告。事实上，DM对AD患者的长期作用也非常稳定和良好，长期使用可以使患者的病情稳定在好转后的水平上。目前有十几例AD患者服用DM制剂已超过了两年，最长的有五年时间，我们将在以后对这些病例进行总结发表。

致谢

我们感谢新疆乌鲁木齐沙乐美生物科技有限公司的经费资助和支持，为本研究的顺利开展和完成提供了有力的保障；感谢审稿人的时间和有益的批评，帮助了稿件的改进和优化。

基金项目

新疆维吾尔自治区自然科学基金面上项目(2022D01C193)。

NOTES

^*通讯作者。