探索性应用抗PD-1抗体治疗晚期胰腺癌的观察研究

An Observational Study of Exploratory Using Anti-PD-1 Antibody in the Treatment of Advanced Pancreatic Cancer

摘要: 目的：初步探讨抗PD-1抗体治疗18例晚期胰腺癌的安全性及疗效。方法：本研究收集唐山市工人医院、开滦总医院、唐山市南湖医院2019年1月至2021年9月经一线方案治疗失败的晚期胰腺癌患者18例，以静脉输注抗PD-1抗体作为主要治疗，观察其不良反应(AE)、总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)及疾病控制率(DCR)。结果：18例患者的中位无进展生存期(mPFS)为3.6个月(95% CI 3.000~5.050)，ORR为27.8%，DCR为66.7%。单药免疫治疗最常出现的不良反应包括疲乏(16.7%)、发热(11.1%)、贫血(11.1%)；免疫联合化疗最常出现的不良反应包括白细胞减少(44.4%)、粒细胞减少(44.4%)、血小板减少(38.9%)；没有发生与药物有关死亡。疗效相关分析显示，东部肿瘤合作组(ECOG)的表现状态(PS) 0~1 (p = 0.006)是延长OS的因素，但非独立的预后因素。结论：本研究中抗PD-1抗体治疗晚期胰腺癌安全性可期，但由于样本量较小，疗效有待进一步的临床观察。

Abstract: Objective: To investigate the safety and efficacy of anti-PD-1 antibody in the treatment of 18 patients with advanced pancreatic cancer. Methods: In this study, 18 patients with advanced pancreatic cancer who failed first-line therapy from January 2019 to September 2021 were collected from Tangshan Workers’ Hospital, Kailuan General Hospital and Tangshan Nanhu Hospital. Intravenous infusion of anti-PD-1 antibody was used as the main treatment. Adverse effects (AE), overall survival (OS), progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR) were observed. Results: The median PFS (mPFS) of 18 patients was 3.6 months (95% CI 3.000~5.050), ORR was 27.8%, and DCR was 66.7%. The most common adverse reactions to monotherapy included fatigue (16.7%), fever (11.1%) and anemia (11.1%). The most common adverse reactions to immunotherapy combined with chemotherapy were leukopenia (44.4%), granulocytopenia (44.4%) and thrombocytopenia (38.9%). No drug-related deaths occurred. Efficacy correlation analysis showed that the Eastern Tumor Cooperative group (ECOG) presentation status (PS) 0~1 (P = 0.006) was a factor of prolonging OS, but not an independent prognostic factor. Conclusions: In this study, anti-PD-1 antibody in the treatment of advanced pancreatic cancer is safe, but due to the small sample size, the efficacy needs further clinical observation.

1. 引言

2018年的全球癌症统计数据显示，每年新发胰腺癌病例约45.89万人，因患胰腺癌死亡病例约43.22万人 [1]。目前我国胰腺癌为恶性肿瘤死亡的第7位，占恶性肿瘤总死亡率的3.78% [2]。85%的患者就诊时已属晚期，5年生存率小于5%，不予治疗的胰腺癌中位生存期仅3~4个月 [3]。1997年吉西他滨被批准用于治疗胰腺癌以来，单药吉西他滨、吉西他滨联合替吉奥、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇成为了胰腺癌的一线化疗用药，根据之前的研究3个治疗方案的中位总生存期(median overall surviva, mOS)分别为8.8个月、8.5个月和10.1个月 [4] [5]。但是患者在一线方案治疗失败后尚无行之有效的标准二线方案，随之而来的便是生活质量的迅速下降直至威胁生命。最近几年免疫检查点抑制剂被证实针对多种肿瘤能够显著改善和提高患者的生存预后，特别是对于传统上认为化疗抗拒的一些肿瘤如肝癌、肾癌、恶性黑色素瘤以及肺和胃食管鳞癌等，免疫检查点抑制剂都取得了亮眼的治疗效果 [6] - [13]。但是该治疗方法对胰腺癌的疗效尚未可知，也未见有大型临床研究报道。本研究观察了临床上常用的两种免疫检查点抑制剂(特瑞普利单抗和信迪利单抗)治疗晚期胰腺癌的应用情况，报道如下。

2. 资料与方法

2.1. 病例资料

参照如下标准收集唐山市工人医院、开滦总医院、唐山南湖医院从2019年8月至2021年7月诊治的经标准一线治疗失败的晚期胰腺癌患者：1) 经过影像学加肿瘤标志物诊断，或经手术/穿刺后病理确诊为胰腺癌；2) 无严重心、肝、肾功能障碍(谷丙转氨酶(ALT) ≤ 2.5 × 正常上限(ULN)，天冬氨酸转氨酶(AST) ≤ 2.5 × ULN，血清总胆红素(TBIL) ≤ 1.5 × ULN，血清肌酐(Scr) ≤ 1.5 × ULN，凝血正常，正常心电图(ECG)，血压正常或药物控制满意)；3) 无严重自身免疫性疾病史；4) 自愿接受免疫检查点抑制剂治疗以求改善和提高生存预后(由于本治疗方案涉及超说书用药，根据赫尔辛基宣言及国家相关法规，临床医师在治疗前与患者和家属均进行了充分沟通，获得书面知情同意并报医院药事委员会批准备案)。共获得18例符合条件患者，其中男性14名(77.8%)和女性4名(22.2%)，中位年龄59.5岁(范围39~66岁)，ECOG表现状态PS评分：0~1分者15例，2分者3例。具体情况如表1所示。

Table 1. Clinical features

表1. 临床特征

2.2. 治疗方法

以静脉输注抗PD-1抗体(anti-programmed death receptor 1 antibody)作为主要治疗(单药治疗或联合化疗都可)。抗PD-1抗体选择：特瑞普利单抗(Toripalimab，上海君实生物医学科技股份有限公司产品，批准文号：S20191003) 3mg/kg，静脉输注每3周一次，或信迪利单抗(Sintilimab，信达生物制药(苏州)有限公司产品，批准文号：S20180016) 200 mg/次，静脉输注每3周一次。化疗方案由临床医生根据一线治疗用药适当调整，包括：1) 吉西他滨 + 替吉奥(GS方案)，吉西他滨1000 mg/m²静滴30分钟，第1天和第8天，替吉奥50 mg口服1/早、1/晚，连用14天休息7天；2) 吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇(GN方案)，吉西他滨1000 mg/m²，白蛋白紫杉醇125 mg/m²静滴30分钟，第1天和第8天；3) 奥沙利铂 + 吉西他滨(GEMOX方案)，奥沙利铂130~135 mg/m²静滴2小时，吉西他滨静滴，第1天和第8天；4) 奥沙利铂 + 替吉奥，奥沙利铂静滴，替吉奥早晚口服。

2.3. 疗效评估

开始治疗前检查患者血常规、生化、心肌酶、凝血、甲功等常规血液化验，尿、便常规，心电图及影像学评估肿瘤，开始治疗后每周复查血常规，每个疗程前再次化验所有指标，影像学检查则每2~3个周期进行一次以评估疗效。采用实体瘤疗效评估标准(RECIST1.1版)进行评估，分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(disease progression, PD)。采用通用不良反应术语标准CTCAE 3.0版评估治疗期间的不良事件。在这项研究中，观察指标为安全性、OS、PFS、ORR和DCR。客观缓解率(objective response rate, ORR)定义为CR和PR患者的总和，疾病控制率(disease control rate, DCR)为CR、PR和SD患者的总和。

2.4. 统计分析

采用SPSS22.0版统计软件进行数据处理，频数资料用百分率(%)表示，OS、PFS为主要观察指标，采用Kaplan-Meier生存分析以及Log-rank检验比较组间OS差异并绘制生存曲线图。采用COX多变量风险回归模型对选定的临床因素进行分析，以确定有效的独立因素。P < 0.05认为差异具有统计学意义。

3. 结果

随访截止至2021年11月，中位治疗周期数为5个周期，最小治疗周期数为1个周期，最大为10个周期。患者总体耐受性较好，单药免疫治疗最常出现的不良反应包括疲乏(3例)、发热、贫血、血小板减少、皮疹(各1例)；免疫联合化疗最常出现的不良反应包括白细胞减少、粒细胞减少(各8例，均包括3~4级2例)、血小板减少(7例)；没有发生与药物有关死亡。总体来看免疫性肺炎(2例)、肝炎、心肌炎(各1例)等免疫相关不良反应较少出现且均为1~2级，予糖皮质激素治疗5~7天控制较好；骨髓抑制、发热、疲乏、皮疹、瘙痒、恶心呕吐、食欲下降等予对症治疗后均于下一周期前恢复；甲状腺功能异常(2例)经内分泌科会诊后提示可自行代偿，随诊观察；予患者保护肝肾功能的药物，效果均较好。详情见表2。

患者的mPFS为3.6个月(95% CI 3.000~5.050) (图1)，中位mOS为6.2个月(95% CI 3.200~6.900) (图2)。患者的总ORR为27.8% (图3)，DCR为66.7%。COX分析显示，年龄(P = 0.576)、性别(P = 0.079)、合并化疗(P = 0.900)、转移灶数量(P = 0.218)、CA19-9 (P = 0.906) (图4)及是否手术(P = 0.157)等与患者的OS无相关性，ECOG评分(P = 0.006) (图5)是延长OS的因素，但非独立的预后因素。

Table 2. Adverse events

表2. 不良事件

Figure 1. Shows the progression-free survival curve of the whole group (n = 18)

图1. 为全组无进展生存期生存曲线图(n = 18)

Figure 2. Shows the overall survival curve of the whole group (n = 18)

图2. 为全组总生存期生存曲线图(n = 18)

Figure 3. Shows maximum relief depth map according to RECIST V.1.1 criteria for evaluation of solid tumors: maximum change in tumor diameter from baseline

图3. 为最大缓解深度图。据RECIST V.1.1实体瘤疗效评估标准：肿瘤直径较基线的最大变化

Figure 4. Shows boxplot of horizontal changes in CA19-9 values. CA19-9 value changes in patients before and after treatment every two cycles

图4. 为CA19-9值水平变化箱线图。患者治疗前与接受治疗后每两周期的CA19-9值水平

Figure 5. Shows the influence of ECOG PS score on survival. The OS ratio of patients with 0~1 and 2 points: 6.6 months vs 3.2 months, P = 0.006

图5. 为ECOG PS评分对生存期的影响，0~1分与2分患者的OS比：6.6月vs 3.2月，P = 0.006

4. 讨论

根据本研究观察证实了特瑞普利单抗和信迪利单抗治疗的安全性，然而单药与联合化疗治疗胰腺癌的总有效率都是有限的，这可能与肿瘤组织周围包裹大量间质成分使治疗药物难以进入肿瘤组织周围，胰腺肿瘤免疫微环境中存在大量免疫抑制成分限制了机体免疫反应有关 [14]。本研究总体结果是不尽如人意的，但是个别患者存在一些新奇的表现，其中1例患者在特瑞普利单抗联合GN方案治疗4个周期后复查，发现胰腺病灶缩小，肝转移灶却增大，CA19-9值大幅度下降，且患者自我感觉良好，经MDT讨论，一致认为是假性进展，继续原方案治疗后2周期后，病灶及转移灶均缩小，验证了我们的猜想，疗效评价为PR。另1例患者有三十余年的银屑病病史，共治疗7周期后，银屑病减轻(可能与使用单抗类药物后造成自身免疫功能的提高有关)，肿瘤缩小了20%但CA19-9值始终大于1000，疗效评价为SD。患者后期心肌酶结果为LDH 511 U/L (120~250)，CK 835 U/L (50~310)，CK-MB 62 U/L (0~26)，期间发生了3次胸闷、心悸、室速、血压下降等危重情况，虽抢救成功，但考虑可能为抗PD-1抗体导致的免疫性心肌炎，之后停止了治疗。

一项Ib/II期的单臂单中心临床试验(NCT02331251)纳入了17例晚期胰腺癌患者给予Pembrolizumab联合GN方案治疗，结果中位PFS及OS分别达到9.1个月及15个月，但12名患者(70.6%)经历3~4级不良事件 [15]。比本研究的生存期均要高，可能与治疗方案、病人质量或早期治疗均有关，但不良事件发生概率显著高于本研究，临床上是否能优先应用此方案，由于该研究纳入的样本量较少，缺乏大样本的验证，因此后期仍需扩量进行III期临床研究进行进一步证实。另一项Ib期临床试验 [16] 纳入了21例胰腺癌，予以Ipilimumab联合吉西他滨，结果显示mPFS及mOS分别为2.8个月和6.9个月，ORR为14%，其中7例患者病情稳定，3例中位缓解时间为11个月，其中1例患者缓解时间为19.8个月，与我们的研究结果相近，个别患者反应相对持久，安全且耐受，同样也需扩量进行临床研究进一步证实疗效是否可靠。另两项II期临床试验 [17] [18] 得出结论为单药Ipilimumab 3.0 mg/kg剂量对晚期胰腺癌无效，Durvalumab单药治疗或Durvalumab联合Tremlimumab双免疫治疗疗效均差，病情进展迅速。

对于胰腺癌二线化疗的研究也有学者在不断尝试，一项Ib期临床试验 [15] 纳入了342名胰腺癌患者，其中FOLFIRINOX治疗组的mOS和mPFS分别为11.1个月和6.4个月，比我们的生存期要长，但其不良事件发生率更高，部分患者生活质量明显下降。GEST研究 [5] 中将患者随机分为吉西他滨组(G组)、吉西他滨联合替吉奥组(GS组)，mOS分别为8.8个月和10.1个月，均比本研究要长，但不良反应都较显著，G组患者的3级骨髓抑制、AST和ALT升高的发生率显著升高。GS组中除此之外还有3~4级的皮疹、腹泻、呕吐。GN方案治疗胰腺癌的3期临床研究 [4] 中结果为mOS为8.5个月，3~4级最常见的不良反应是中性粒细胞减少、疲劳、神经病变发生率均较高。学术界目前对免疫治疗在胰腺癌中疗效欠佳的原因也有了一定认识，认为胰腺癌组织中的免疫细胞相对匮乏或者肿瘤微环境不利于免疫细胞浸润可能是主要因素，因此有一些研究尝试联合其他药物改善其微环境以增加PD-1单抗的疗效，如：脯氨酸异构酶(Pin1)不仅能激活多种癌症通路，还通过作用于肿瘤成纤维细胞并诱导PD-1配体PD-L1和吉西他滨转运体ENT1在癌细胞中的溶酶体降解，从而驱动结缔组织的增生和免疫抑制肿瘤微环境。因此，抑制Pin1可同时阻断多种癌症通路，破坏结缔组织的增生和免疫抑制肿瘤微环境，上调PD-L1和ENT1，使PDAC可被免疫化疗根除 [19]。

总之，晚期胰腺癌的治疗目前尚在探索阶段。相信随着越来越多的机制机理的阐明，新思路新方法的不断引入，胰腺癌的临床疗效也将得到不断提升。

NOTES

^*通讯作者。