维生素D缺乏与妊娠期糖尿病的研究进展

Research Progress of Vitamin D Deficiency and Gestational Diabetes Mellitus

摘要: 妊娠期糖尿病(GDM)是指在妊娠期间发病或首次发现的任何糖耐量异常，其特点是发病率不断上升。25-羟维生素D(25(OH)D)缺乏已被发现与钙稳态、心血管疾病、肿瘤疾病、感染性疾病和免疫性疾病的发病有关。近年来有研究发现在孕妇中，较低的25-羟维生素D(25(OH)D)缺乏被认为与母亲血糖、胰岛素抵抗和妊娠期糖尿病风险增加有关。该文综述了维生素D与GDM之间的关系研究，为临床工作者在今后GDM患者的管理中提供一定的理论基础。

Abstract: Gestational diabetes mellitus (GDM) is any glucose tolerance abnormality that develops or is first detected during pregnancy and is characterized by an increasing incidence. 25-hydroxyvitamin D (25 (OH) D) deficiency has been associated with the development of calcium homeostasis, cardio-vascular disease, tumor disease, infectious and immunological diseases. In recent years, studies have found that low levels of 25-hydroxyvitamin D (25 (OH) D) in pregnant women are associated with increased risk of maternal blood sugar, insulin resistance and gestational diabetes. This paper reviews the relationship between vitamin D and GDM to provide a theoretical basis for clinical workers in the management of GDM patients in the future.

1. 引言

维生素D是一种固醇类衍生物，在皮肤中合成，然后在人体的肾脏和肝脏中代谢，它在维持钙、磷动态平衡、促进骨矿化方面起着重要的作用。目前对于维生素D缺乏的定义值尚未达成共识，但大多数学者将维生素D缺乏定义为25-羟基维生素D水平低于20 ng/ml (50 nmol/l)。而当25-羟基维生素D水平为30 ng/ml (75 nmol/l)或更高水平时可以被认为是维生素D充足 [1]。多项研究表明，维生素D缺乏与心血管疾病、糖尿病、癌症、高血压病、骨质疏松症等疾病的高风险相关。妊娠期糖尿病(GDM)是一种以妊娠期起病或首次发现的不同严重程度的糖耐量异常为特征的疾病，其患病率也在逐年上升。GDM常导致不良新生儿和妊娠结局的发生。一些研究发现维生素D缺乏与妊娠期糖尿病的发生、发展相关，现就维生素D与妊娠期糖尿病发病风险之间的关系作一综述。

2. 妊娠期血糖的调节机制

充足的胰岛素分泌和胰岛素敏感性之间的平衡决定了正常的葡萄糖耐量，而胰腺β细胞对葡萄糖的分泌反应和利用葡萄糖的组织对胰岛素的敏感性决定了胰岛素处理碳水化合物的能力 [2]。在葡萄糖耐量程度相同的个体中，胰岛素敏感性和胰岛素分泌的乘积是恒定的，达到近似双曲线，反映了β细胞补偿胰岛素抵抗的能力。这种平衡一旦被打破，就会导致糖尿病的发生 [3]。

妊娠状态时由于人胎盘催乳素具有抗胰岛素和脂解作用，增加了母体血浆中的葡萄糖水平，从而提高了胎儿的利用率；类固醇激素会增加外周组织中的胰岛素抵抗，而胎盘可能会破坏一部分胰岛素 [2] [4]。这一生理状况可能会因公认的妊娠期糖尿病危险因素而加剧，包括高龄产妇、妊娠期高血压、多胎、多囊卵巢综合征、糖尿病家族史、孕前超重或肥胖以及不健康的饮食习惯和生活方式等。与健康女性相比，大多数受妊娠期糖尿病影响的女性的特征是β细胞功能障碍，这是在慢性胰岛素抵抗、既有怀孕状态的背景下发生的 [5]。

3. 维生素D在血糖调节中的作用

维生素D在人体内的形式主要是维生素D2(钙化醇)和维生素D3(胆骨化醇)，它可以通过饮食摄取，或者通过紫外线与胆固醇衍生物的相互作用在皮肤中产生 [6]。维生素D2或麦角钙化醇是从植物甾醇中提取的，并包含在大多数维生素D补充剂中 [7] [8]。维生素D2和维生素D3都与维生素D结合蛋白结合在血液中，必须经过羟化才能变得活跃。25-羟维生素D(25(OH)D)首先在肝脏中羟化。这种生成的代谢物非常稳定，因此最常用于检测维生素D水平。25(OH)D在肾脏中再一次羟化形成活性的1，25(OH)2D，这一过程受到钙、磷和甲状旁腺激素水平的严格调控。第二次羟基化后，1，25(OH)D与维生素D受体(VDR)结合。VDR是一种转录因子，其产物参与多种活动，包括骨代谢、细胞生长和分化、葡萄糖代谢和免疫功能。

目前认为维生素D缺乏在妊娠期糖尿病的发病机制可能有一下几点 [4] [9] [10] [11]：1) 通过直接激活维生素D受体(Vitamin D receptor, VDR)来促进妊娠期糖尿病的发生，2) 通过对胰岛素敏感组织的影响，维生素D可能通过刺激胰岛素受体的表达和增强胰岛素对葡萄糖的反应性来改善胰岛素敏感性和葡萄糖转运；3) 通过遗传变异：通过干扰存在于胰岛素β细胞的胰岛素受体启动基因区域的维生素D反应远见影响胰岛素β细胞的功能；4) 通过炎症：维生素D可能通过其减轻炎症的作用及其影响而降低妊娠期糖尿病的风险，如T2DM；5) 维生素D缺乏与其他常见危险因素(如肥胖)的密切关系可能部分地解释了其与妊娠期糖尿病和其他相关妊娠并发症的关联，这可能是由于维生素D缺乏与其他常见的危险因素(如肥胖)密切相关，因此维生素D可能有助于降低妊娠期糖尿病的风险，这在T2DM中得到了证明，这一点在一定程度上可能是由于维生素D缺乏与其他常见的危险因素(如肥胖)的密切关系。

4. 孕妇维生素D水平与妊娠期糖尿病的关系

目前有研究发现 [12]，孕妇血清25-羟维生素D缺乏使其罹患妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破、亚临床甲状腺功能减退症、低出生体重儿、流产等不良妊娠结局的风险增加。因此通过检测孕期25-羟维生素D，了解孕妇维生素D水平，可能有助于防治相关妊娠期并发症的发生、发展，减少妊娠不良结局的发生。Wei等 [13] 基于12项研究的荟萃分析显示对于25(OH)D水平<50 nmol/l的女性，其患妊娠期糖尿病的几率有所增加(OR 1.38, 95%CI 1.12~2.70)。同样，Poel等 [14] 在对7项研究进行的荟萃分析中发现，低维生素D水平与妊娠期糖尿病发病几率增加相关(OR 1.61, 95%CI 1.19~2.17)。Kim等 [15] 研究结果显示：妊娠期糖尿病孕妇的血清25(OH)D3水平明显低于正常孕妇，维生素D严重缺乏的孕妇发生妊娠期糖尿病的风险显著增加。维生素D还可调节外周组织对胰岛素的敏感性 [16]。妊娠期糖尿病孕妇体内低维生素状态可能是导致其患病的危险因素之一 [17]。刘冬梅等 [18] 对早期妊娠的女性进行回顾性分析显示，GDM孕妇存在25(OH)D3不足和缺乏，且与GDM的发生和妊娠不良结局均相关。妊娠早期25(OH)D3 < 20 ng/ml孕妇发生早产、流产、胎儿宫内窘迫的风险均明显增加，因此检测25(OH)D3可预测GDM和不良妊娠结局的发生。

5. 小结与展望

妊娠期糖尿病患者普遍存在维生素D水平的不足或缺乏，并可能会导致各种并发症的发生，进而影响妊娠结局，因此妊娠早期应定期检测维生素D水平，以降低妊娠期糖尿病和不良妊娠结局的发生。但目前关于维生素D水平与妊娠期糖尿病之间的关系尚不明确，未来仍需大量的研究加以证实。