摘要:
1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus, T1DM)是一种具有致病性、适应性和自身免疫性的复杂疾病,可导致β细胞的破坏和功能障碍。目前,普遍认为T细胞是大多数T1DM患者β细胞损伤的关键介质,此外,B细胞、巨噬细胞及树突状细胞等也在其发病过程中发挥着不容忽视的作用。
Abstract:
Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is a complex disease that is pathogenic, adaptive, and autoim-mune, which can cause β-cell destruction and dysfunction. At present, T cells are generally con-sidered to be the key mediator of β cell damage in most T1DM patients. In addition, B cells, mac-rophages, and dendritic cells also play a role that cannot be ignored.
1. 引言
1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus, T1DM)是一种自身反应性细胞介导的慢性疾病,其特征是自身免疫系统的破坏,最终导致分泌胰岛素的胰腺β细胞的破坏。在健康人中,自身反应性细胞受到中枢和外周耐受机制的严格调控,阻止自身免疫的积累和激活以及自身免疫的发展。然而,在T1DM患者中,遗传易感等位基因和环境危险因素(如感染等)的共同作用使自身反应性细胞摆脱这些耐受性检查点,导致自身免疫的激活并促进其发展 [1]。T1DM发生阶段涉及较为复杂的免疫反应,在这一过程中免疫系统起着主要作用,尤其是免疫细胞中的T细胞、B细胞、巨噬细胞以及树突状细胞等,它们共同参与了胰岛β细胞的损伤和T1DM的发病。本次研究主要是就各种免疫细胞与T1DM的关系进行综述。
2. T细胞
1型糖尿病(T1DM)是一种器官特异性的自身免疫性疾病,其特征是胰岛的炎症浸润和自身反应性细胞对胰腺β细胞的破坏。T细胞介导的免疫是炎症相关β细胞死亡的主要原因。CD4+T细胞能够在细胞因子的刺激下分化为几个亚群:Th1、Th2、Treg (调节性T细胞)和Th17。例如,IL-12可触发Th1细胞的分化,并抑制Th2细胞的分化。Th1细胞分泌的IFN-γ和IL-2等细胞因子可刺激CD8+T细胞和巨噬细胞,增强对胰岛β细胞的促炎反应。除CD4+和CD8+T细胞水平会发生改变外,T1DM患者的Treg细胞数目减少,Th17细胞百分比升高。Treg细胞是自身免疫反应的重要抑制因子,被认为通过抑制适应性免疫来调节T细胞活化和促进免疫耐受。Th17细胞是一种产生IL-17的Th细胞亚群,与Th1和Th2不同。特异性抗IL-17抗体和干细胞的治疗可增加NOD小鼠的Treg细胞数量,从而延缓自身免疫的进展 [2]。有研究证明,饮食中补充ω-3 PUFA可延缓T1DM的进展,主要是通过抑制Th1和Th17细胞活性、促进Th2和Treg细胞的分化和激活,纠正Th1/Th2失衡实现的 [3]。CD8+T细胞是机体细胞免疫的主要效应细胞。具有细胞毒性的CD8+T淋巴细胞分泌的穿孔素、细胞因子(如IFN-γ、TNF-α和IL-1β)和高表达FasL等,都是直接或间接杀伤β细胞的关键因素 [4]。
3. B细胞
B细胞是自身免疫性糖尿病中的关键调节因子。首先,B细胞产生的抗体对T1DM的预测、诊断以及预后判断都具有重要价值。经典的胰岛自身抗体包括胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)和锌离子转运蛋白8抗体(ZnT8A)等 [5]。尽管这些抗体的致病性尚不明确,但自身抗体的存在支持了B细胞在T1DM中的关键作用。
B细胞不仅可以分泌自身抗体,还能够释放炎症或免疫调节细胞因子,调节组织的新生和结构。Tian J.等证实,B细胞经LPS激活后能够表达Fas配体,分泌TGF-β。将活化的B细胞输注于糖尿病前期的NOD小鼠,可抑制β细胞的自发Th1免疫和疾病的进展 [6]。
此外,B细胞是重要的抗原呈递细胞(APCs),对T1DM的发生发展有重要贡献 [7]。程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)在包括T1DM在内的自身免疫性疾病中发挥重要作用。有研究表明,在体外,B细胞过度表达PD-L1能够抑制T1DM前期CD4+T细胞的增殖和细胞因子的分泌;在体内,高表达PD-L1的B细胞可以保护NOD小鼠抵抗T1DM,并下调糖尿病性CD4+T细胞 [8]。
4. 巨噬细胞
巨噬细胞(Macrophages)除了具有吞噬功能外,还能在独特的胰岛环境中扮演专业抗原提呈细胞的角色。巨噬细胞可根据发挥功能以及活化状态的不同,分为M1型和M2型。其中M1型巨噬细胞发挥提呈抗原和免疫监视的作用;M2型巨噬细胞则可通过分泌抑制性细胞因子IL-10等引起免疫应答下调。在胰腺中,M1巨噬细胞定位于胰岛内,而M2巨噬细胞主要存在于腺泡间质中。有研究表明,泛素结合酶E2 (Ubc 9)介导的小泛素样修饰(SUMO)可通过调节巨噬细胞功能来调节T1DM风险。通过细胞过继转移或靶向给药,调节巨噬细胞紊乱的SUMO化过程,有助于建立耐受的胰腺微环境,促进早期胰岛炎的消退,从而阻碍T1DM的进展 [9]。
5. 树突状细胞
树突状细胞(Dendritic cells, DCs)是一种专职性APC,其MHC/肽复合物和CD80/86共刺激分子的表达水平明显高于其他APC [10]。当机体微环境发生改变,引起DCs表面协同刺激因子表达异常、Thl/Th2细胞发生免疫偏移等,最终促使T1DM的发生 [11]。有研究表明,NOD小鼠DCs中β-catenin的积累可促进IL-12的产生,进而促进产生IFN-γ的致病性T细胞的发育,推动T1DM进程 [12]。
6. 小结
1型糖尿病的发病是一个十分复杂的过程,T细胞、B细胞、巨噬细胞以及树突状细胞等对T1DM的β细胞损伤中分别起着不同作用,临床上对自身免疫性疾病的治疗大多采用免疫抑制的方式,对T1DM发病相关的细胞免疫机制更加深入的了解和认识将对T1DM的预防和治疗起到积极作用,尽管真正应用于临床仍然面临着许多难题,但针对免疫细胞相关抗体的研发显得尤为重要。