国内外川崎病临床诊断研究进展

Progress in Clinical Diagnosis of International Kawasaki Disease

摘要: 川崎病是一种主要发生于5岁及以下儿童的系统性血管炎，已成为发达国家后天性儿童心脏病的主要原因。自全球首个川崎病研究报道至今，已过去了半个世纪，有关川崎病的临床诊断研究各国研究进展不一。我国川崎病发病率总体呈逐年上升趋势，提高川崎病临床诊断水平显得十分重要。本文对国内外川崎病临床诊断标准进行综述，旨在为提高我国川崎病临床诊断水平提供参考。

Abstract: Kawasaki disease is a systemic vasculitic disease mainly occurring in children aged 5 years and younger. It has become a major cause of heart disease in acquired children in developed countries. Since the world’s first Kawasaki disease research report, it has been half a century since the re-search on clinical diagnosis of Kawasaki disease has been different. The incidence of Kawasaki disease in China is generally increasing year by year, and it is very important to improve the clinical diagnosis level of Kawasaki disease. This article reviews the clinical diagnostic criteria of Kawasaki disease at home and abroad, and aims to provide a reference for improving the clinical diagnosis of Kawasaki disease in China.

1. 引言

川崎病(Kawasaki disease，以下简称KD)是一种病因不明的急性发热性多系统性血管炎，影响最常见的5岁以下儿童，其特征为持续高热，双侧结膜充血，口咽粘膜改变，红斑疹，手脚红斑和诱发性水肿，以及颈淋巴结肿大 [1]。在全球范围内，KD是最常见的原发性儿童血管炎，导致冠状动脉瘤发生率约为未治疗病例25%，被认为是迄今为止发达国家儿童最常见的获得性心脏病 [2] [3]。既往流行学调查结果显示，我国KD发病有逐年增多趋势 [4] [5] [6]。由于缺乏特异性实验室检测指标，国内外KD诊断主要依据临床主要症状，并需排除其他疾病可能 [3] [7] [8] [9]。近年来，国内外有关KD诊断标准的研究持续深入，新标准不断推陈出新，值得深入研究与分析，以便更好指导我国KD临床诊断实践。

2. 国外KD临床诊断研究进展

2.1. 日本研究进展

1967年，日本学者川崎博士等首次在全球报道了KD [10]。半个世纪以来，日本先后多次修订KD临床诊断标准，为全球KD临床诊断提供了有益参考。

2.1.1. 日本首个KD诊断标准

1970年，日本KD研究委员会在全球首次提出了KD诊断标准 [11]。主要包括：1) 发热持续1~2周，抗生素治疗无效；2) 双侧结膜充血；3) 唇及口腔改变：唇干燥、发红、皲裂，舌乳头隆起(杨莓舌)，口腔及咽部粘膜弥漫性充血；4) 四肢末端改变：发病初期掌跖发红和手足硬肿，恢复期指(趾)端膜状脱皮；5) 躯干部多形性红斑，但无水疱和结痂；6) 颈淋巴结非化脓性肿胀，直径可达1.5 cm或更大。虽然该标准对KD的主要临床表现进行了描述，但未明确提出KD确诊需满足的标准数，且将发热持续时间定为1~2周。

2.1.2. 日本第二版KD病诊断标准

1984年，日本KD病研究委员会在首个川崎病诊断标准基础上对有关诊断标准进行了修订 [12]。与首个诊断标准相比，主要有以下3点变化：1) 将发热持续1~2周调整至5天及以上；2) 明确了KD病确诊需要满足的标准数，即6项中至少5项即可确诊；3) 补充提出如果二维超声心动图或冠状动脉造影发现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张时，符合4项主要症状亦可确诊 [13]。

2.1.3. 日本再版KD诊断标准

1988年，日本KD病研究委员会再次对KD病诊断标准进行了修订 [14]。与第二版诊断标准相比，主要有以下3点变化：1) 将发热持续 5天及以上作为KD确诊的必备条件；2) 其余5项中具备4项为确诊的必要条件；3) 强调在满足上述条件基础上，还需要排除其他疾病方可确诊。

2.1.4. 日本最新KD诊断标准

2002年，日本KD研究委员会对KD病诊断标准重新进行了修订，具体见表1。最新版诊断标准与既往诊断标准相比，主要有以下4点变化 [15] [16] ：1) 将发热持续5天及以上与其它5项主要症状并列，作为诊断KD依据；2) 对持续发热时间作了更符合临床实际的界定，即因治疗而引起的持续发热不足5天患者，在符合诊断的其它症状标准时亦可诊断；3) 补充完善了其他重要症状或表现；4) 强调了不完全KD临床诊断重要性，即：虽然主要症状符合率达不到完全KD诊断要求，但可以排除其他疾病，且患者已发生了冠状动脉瘤或冠状动脉扩张时，亦可诊断为KD。

Table 1. Japanese Diagnostic Guidelines for KD 5th Edition (2002 Edition) [16]

表1. 日本KD诊断指南第5版(2002年版) [16]

2.2. 美国研究进展

与日本KD病研究委员会不同，美国KD诊断标准一直由美国心脏学会主导。美国在KD临床诊断研究方面紧跟日本步伐，多次修订KD诊断标准，并于2017年推出了全球最新诊断标准，大有后来者居上之意。

2.2.1. 美国首个KD诊断标准

1978年，美国制定了首个KD诊断标准 [17]。该标准与1988年日本的KD诊断标准相似，在持续发热5天及以上的基础上，满足川崎病主要症状5项中的4项，且可以排除其他疾病，即可诊断为KD。

2.2.2. 美国2004年KD诊断标准

美国自1978年提出首个KD诊断标准之后，由美国心脏协会主导，美国风湿热、心内膜炎和KD委员会、青少年心血管疾病委员会、美国心脏协会等参与，多次修订KD诊断标准。2004年，美国多学科委员会专家一起修订了KD诊断标准，即美国心脏协会关于KD的诊断、治疗和长期管理的建议 [18]。该建议中，将发热大于5天作为KD必备诊断条件，若具备除发热以外的4项主要症状，发热4天时亦可诊断典型KD。更重要的是，对不完全KD的诊断进行了必要的补充和修订，提出了不完全KD疑似病例的诊断步骤及评估。

2.2.3. 美国最新KD诊断标准

2017年，美国心脏协会发布了2017年版《川崎病的诊断、治疗及远期管理—美国心脏学会对医疗专业人员的科学声明》 [3] ，与美国2004年版诊断标准 [18] 相比，美国2017年版诊断标准主要有以下6个方面变化：1) 首次提出以Z值，即体表面积校正的冠状动脉管腔内径来评估冠状动脉异常(见表2)；2) 提出发热7天后自愈者不能除外KD诊断；3) 不完全KD的诊断流程较2004年版更加简化，患儿发热 ≥ 5天并且满足2条或3条诊断标准或婴儿发热 ≥ 7天无其他原因可以解释，即可通过实验室检查结果进行评估，具体见图1；4) 提出了5种需要考虑KD的情况(见表2)；5) 提出N-末端B型脑钠肽(NT-BNP)升高提示心脏受累，但并不能用于KD诊断；6) 提出KD 伴休克患者易发生IVIG治疗无反应、冠状动脉并发症、二尖瓣反流、迁延性心肌功能不全等临床表现。

Figure 1. Incomplete KD diagnostic flow chart (LAD: left anterior descending coronary artery; RCA: right coronary artery)

图1. 不完全KD诊断流程图(LAD：冠状动脉左前降支；RCA：右冠状动脉)

Table 2. Diagnostic Guidelines for KD in the United States (2017 edition) [3]

表2. 美国KD诊断指南(2017年版) [3]

2.3. 其它国外研究进展

意大利在2008年出版第一份该国川崎病诊疗指南基础上，于2018年再次修订出版了《川崎病：意大利儿科学会指南》 [19] [20]。印度学者指出，尽管KD诊断基本上是基于一系列临床症状和体征，但不能过分强调没有用于诊断KD的特异性实验室检查 [21]。来自英国的调查结果显示，KD早期诊断或不完全KD诊断在英国全科医生甚至二级保健中存在困难 [22]。阿尔及利亚研究结果显示，KD儿童心脏病并发症发生率高达26%，主要源于诊疗不及时 [23]。有研究指出，即使在没有经典临床症状的情况下，任何长期发热和兼容的实验室特征的婴儿也应该考虑KD诊断 [24]。有研究表明，通过在急性KD炎症高峰期之前重复检查CRP、中性粒细胞、白蛋白和血红蛋白，观察这些实验室参数的变化有助于早期诊断KD [25]。

3. 我国KD临床诊断研究进展

3.1. 诊断标准

2006年12月5日、2007年3月28日，《中华儿科杂志》编委会组织了川崎病专题讨论会，川崎病超声心动图诊断专题讨论会，与会专家参考日本(2002年诊断标准)和美国(2004年诊断标准)，提出了我国诊断建议 [26]。

3.1.1. 典型KD诊断建议

1) 发热5天或以上(部分病例受治疗干扰发热可不足5天)。2) 具有以下5项中的4项者可确诊，包括：① 双侧球结膜充血；② 口唇及口腔粘膜发红；③ 肢端改变(急性期表现为肿胀，恢复期表现为脱屑)；④ 皮疹；⑤ 非化脓性颈淋巴结肿大。3) 如具备除发热以外3项表现，有明确冠状动脉病变者，亦可诊断。4) 强调任何KD诊断标准并非特异，一定要除外引起各项临床表现的其他疾病。5) 此外，各项临床表现并非同时出现，应动态观察，以助诊断。

3.1.2. 不完全KD诊断建议

1) 年龄 ≥ 6个月，发热 ≥ 5 d，具有至少2项KD主要临床表现，炎症反应指标明显升高，除外其他疾病者，可疑诊。2) 如出现冠状动脉病变者可确诊。3) 如发热持续又不满足超声心动图和实验室指标者，应除外其他疾病。4) 年龄 < 6个月，若发热持续不退，有炎症反应证据存在，排除其他疾病，发现明确冠状动脉病变者可诊断。5) 强调应注意卡介苗接种处红斑、硬结、前葡萄膜炎、胆囊肿大、恢复期肛周脱屑等重要表现以助诊。

3.2. 国内研究进展

近年来，国内有关KD诊断的实验室检测指标方面研究逐渐增多。有研究指出，血浆NT-proBNP水平升高可作为早期KD的特异性指标 [27] [28] [29]。有研究提出，血清淀粉样蛋白A (Serum amyliod A，SAA)显著升高对于KD诊断效率明显高于传统的炎性指标 [30] [31]。也有研究表明，平均血小板质量(mean platelet mass，MPM)对儿童川崎病诊断具有较好的应用价值，可作为一项实验室辅助诊断指标在临床推广 [32]。同时，有关KD易感基因方面研究也不少，但尚未达到作为诊断依据程度 [33] [34] [35]。

4. 国内外KD临床诊断研究进展启示

4.1. 临床主要症状仍是KD诊断的主要依据

从国内外KD临床诊断的研究进展看，目前，国际KD临床诊断仍以主要临床症状为依据，提示临床特别是儿科医师接诊时遇到发热 ≥ 5天，且可排除其它疾病可能时，应加强临床症状观察，重点关注眼(结膜)、口(嘴唇和口腔)、皮(皮肤)、肢(四肢)、颈(颈部淋巴结)5个部位有无特征性临床表现，以尽快确定是否为KD，为尽早治疗赢得先机，努力减少冠脉损伤发生。

4.2. 应将不完全KD临床诊断作为关注重点

研究与实践表明，临床经验丰富的医师一般会较快诊断出完全KD [8] [9]。KD临床诊断的难点为不完全KD，延迟诊断、治疗是导致冠脉损伤等并发症的主要原因。因此，应将不完全KD临床诊断作为临床关注的重点，力争更多的不完全KD得到及时诊断与治疗，以提高KD患儿生活质量。

4.3. KD临床诊断研究前景可期

半个世纪以来，尽快国际有关KD临床诊断的研究取得了积极进展，然而，至今仍以主要临床症状为主要诊断依据，尚未找到特异性较强的实验室诊断指标，可能与KD病因尚未研究清楚有关。这为未来相关研究提供了广阔空间。未来，多中心、多学科、多领域专家应参与KD病因、发病机制及诊治研究，力争在KD诊断方面实现新的突破。

NOTES

^*通讯作者。