1. 瘦素的发现
20世纪60年代，科学家在研究遗传性肥胖小鼠ob/ob时推测，该小鼠体内可能缺乏某种可调节体重的“循环饱感因子”，该因子就是瘦素(leptin)。1994年，编码瘦素的基因肥胖基因(obese gene, ob)首次被克隆，分别定位于人和鼠的7号和6号染色体 [1] 。从此，有关瘦素的生物学作用受到广泛关注。瘦素是主要由脂肪细胞分泌的、含167个氨基酸残基、相对分子质量为16 kDa的非糖基化蛋白质激素，其生理作用具有多效性，除了可以通过作用于下丘脑来调节能量代谢，起到抑制摄食、增加能量消耗的作用外，瘦素在免疫、繁殖等生理过程中也发挥着广泛的调节作用 [2] [3] 。
2. 瘦素与肥胖
引起肥胖的因素很多，但主要是由于能量平衡发生改变的结果，也就是能量摄入大于能量的消耗，过多摄入的能量转变为脂肪大量储存，从而造成肥胖 [4] 。2016年，知名医学杂志《柳叶刀》发表了全球成年人体重调查报告，指出全球的胖子超过了瘦子，并且中国的肥胖人口居世界首位。中国健康营养调查(CHNS)发现，从1993年至2009年的近20年间，成年人超重/肥胖的患病率从13.4%增加至26.4%。肥胖不仅影响人的形体美和健康，而且是糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病和肿瘤发生的潜在危险因素 [5] [6] 。
瘦素在体重调节中的作用已得到普遍认可，最初的证明是以实验小鼠和大鼠为对象，外源注射瘦素的实验发现，瘦素可以减轻体重，抑制摄食，同时发现血清瘦素浓度与体脂重和体重呈明显正相关，体重的增加最主要是由于脂肪含量的增加导致的。瘦素的作用是通过与瘦素受体(obese receptor, OB-R)的结合实现的，糖尿病基因(diabetes, db)编码的OB-R共有6种类型：OB-Ra、b、c、d、e、f，其中OB-Rb在传递瘦素信号中至关重要 [7] [8] 。OB-Rb在下丘脑中表达量很高，正常情况下，瘦素可通过与下丘脑弓状核(arcuate nucleus, ARC)神经元上OB-Rb结合，从而抑制促食欲的神经肽AgRP和NPY的表达或升高抑食类神经肽POMC和CART的表达，以降低食物摄入和增加能量消耗，结果体重降低。肥胖者血清瘦素水平虽然很高，但高水平瘦素却失去了抑制摄食和增加能量消耗的作用，象这种机体对瘦素不敏感或无反应，表现为食欲旺盛、能量消耗减少、肥胖等症状的现象叫瘦素抵抗(leptin resistance)，因此，瘦素抵抗是导致肥胖的重要原因之一 [9] 。
3. 瘦素与免疫
在饥饿和营养不良状态下瘦素浓度下降，胸腺、淋巴结萎缩，T淋巴细胞数量减少，动物的免疫功能下降，暗示着瘦素在免疫反应中具有重要作用。瘦素受体在各种免疫细胞包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、树突细胞、单核细胞/巨噬细胞和粒细胞中表达，表明瘦素在天然和获得性免疫反应中均发挥着重要作用 [10] [11] 。
天生缺乏瘦素的患者表现出免疫功能的异常，儿童期因感染而导致的死亡率增加，而通过瘦素治疗则可以纠正这些病人中多种免疫异常；同样，ob/ob小鼠和db/db小鼠也都表现出免疫功能下降、淋巴结萎缩，并且更易发生感染，这些现象说明瘦素在天然免疫中起重要的作用 [12] [13] 。瘦素主要是通过作用于树突细胞、巨噬细胞/单核细胞、中性粒细胞和自然杀伤(NK)细胞等而对天然免疫起调控作用的。
OB-Rb在T淋巴细胞不同亚群和B淋巴细胞中的表达以及体外利用瘦素信号特异阻断剂的研究，充分证明了瘦素在获得性免疫中的直接作用。例如ob/ob和db/db小鼠T细胞和B细胞的发育和成熟受损，表现在外周淋巴器官中淋巴细胞数减少，T细胞介导的免疫反应发生异常 [12] [13] 。瘦素对获得性免疫的作用，一方面可通过诱导树突细胞产生IL-12和TNF-α，从而促进未致敏CD4+T细胞向Th1的转变；另外，瘦素也可以直接促进Th1细胞产生TNF-α、IFN-γ、IgG2 a，并通过降低IgG1来抑制Th2细胞 [11] 。
4. 瘦素与繁殖
大量研究发现，动物的性成熟与其体重尤其是脂肪储存有关，动物体内储存的脂肪是动物发情和月经周期的关键性决定因子，而瘦素作为脂肪组织分泌的蛋白质激素，与动物的脂肪含量有明显正相关，因此人们认为瘦素可能就是这一关键因子 [14] 。外源注射瘦素实验证明，给正常的大鼠和小鼠注射瘦素后，它们的发情期明显提前，而禁食会导致小鼠血清瘦素浓度的下降并导致初情日龄的推迟，而通过外源性注射瘦素时，这种现象会消弱。瘦素受体OB-Rb在卵黄囊、妊娠和哺乳期乳腺、胎盘合胞体滋养层、卵巢颗粒细胞和膜细胞、睾丸等组织细胞中表达，说明瘦素在生殖中发挥重要作用 [3] 。
瘦素对繁殖调节作用的机制比较复杂，一般认为有三条途径。一是瘦素可通过作用于下丘脑ARC区域Kiss-1神经元，促进Kiss-1基因的表达，其表达产物Kisspeptin蛋白再作用于促性腺激素释放激素(GnRH)神经元的GPR54受体，进而通过下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)，促进生殖 [15] 。另外，有研究发现瘦素能促进下丘脑视前叶的一氧化氮(NO)合酶神经元分泌NO，通过自由扩散直接作用于GnRH神经元，进而通过HPG轴促进生殖 [16] 。此外，瘦素还可作用于下丘脑PMV区域，通过调节谷氨酰胺的旁分泌来控制GnRH神经元的脉冲频率，进而促进动物的生殖 [17] 。当然，瘦素对生殖作用的调节机制可能还存在未知的途径。
5. 展望
瘦素的生物学作用多种多样，在以下几方面，瘦素的作用还需要深入研究。一是瘦素抵抗是肥胖的发生重要原因，其机制还需要进一步研究。二是瘦素与免疫之间的关系还需要在更多物种中开展。三是瘦素对繁殖功能调节的分子机制也需要深入研究。另外，瘦素在神经内分泌、糖代谢、骨形成、造血作用、自身免疫性疾病等多种生命过程中发挥着广泛的调节作用 [3] [18] [19] ，瘦素如何将这么多生理过程或功能联系起来，同样是非常重要的研究方向。