1. 引言
根据美国脑肿瘤注册中心(Central Brain Tumor Registry of the United States, CBTRUS)统计,脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤,约占27% [1] ,具有较高的致残率及病死率。按照2007年WHO中枢神经系统肿瘤组织学分级标准,I~II级星形细胞起源肿瘤、乳头状胶质神经元肿瘤、血管中心性胶质瘤等统称为低级别胶质瘤(low grade gliomas, LGGs) [2] ,占所有胶质瘤的15%~30% [3] ,多发生于儿童及青年,平均发病年龄为30~45岁。手术切除是治疗主要手段,但由于胶质瘤具有浸润性生长特点,且受到肿瘤位置及最大限度保护神经功能的原则限制,导致肿瘤无法达到真正意义上的完全切除从而影响患者的生存。因此,对影响胶质瘤长期生存相关因素的深入研究和分析,将为指导临床医疗制订个体化的治疗方案提供参考。本文回顾性分析了58例LGGs患者的临床病例资料,现报道如下。
2. 材料与方法
2.1. 患者一般特征
收集2008年8月至2016年5月贵州医科大学附属肿瘤医院头颈肿瘤科收治的有完整随访资料LGGs术后58例患者。其中手术完全切除肿瘤的有37例,手术未能完全切除肿瘤或者仅行病理活检21例;WHO分级I~II级3例,II级55例;均行术后放疗,其中单纯放疗14例,放疗同步替莫唑胺化疗44例;放疗后行替莫唑胺辅助化疗25例。
2.2. 方法
2.2.1. 术后辅助治疗
1) 放疗采用调强放疗(IMRT)技术。放疗剂量:GTVp为可见肿瘤,即MRI增强及或FLAIR/T2相上的异常信号区;GTVtb为术后瘤床,需结合术前MRI的FLAIR/T2相上的异常信号区;CTV (临床靶区)为GTVp/GTVtb外扩1.0~1.5 cm,PGTVp/PGTVtb为GTVp/GTVtb外扩0.3 cm,PTV为CTV外扩0.3 cm。IMRT计划要求95%等剂量曲线包括95%以上的PTV。PGTVp剂量55.64~59.92 Gy/26f-28f,2.14 Gy/次,PGTVtb剂量50~54 Gy/25f~27f,2.0 Gy/次,PTV = 45~50.96 Gy/25f~28f,1.8 Gy/次。2) 同期化疗:同期化疗为术后放疗期间同时口服替莫唑胺75 mg/m2;3) 辅助化疗:于放疗后4周开始,口服替莫唑胺150~200 mg/m2,d1~d5,每28天重复,共6周期。
2.2.2. 本组低级别胶质瘤手术切除程度的判断标准
根据手术记录、放疗前复查增强MRI平扫及增强结合术前MRI检查,经两名头颈肿瘤专业副高以上职称及一名影像专业副高以上职称医师判定。
2.2.3. 随访方式
采用门诊或住院等方式随访。所有患者定期复查增强及平扫头颅MRI,如出现神经系统症状时需随时进行MRI检查。按照WHO实体瘤近期疗效评价标准进行疗效评价。在MRI上测量肿瘤体积,如肿瘤体积较治疗前增加25%以上或在新的部位发生转移可定为肿瘤发生进展。而患者无进展生存期是指患者术后至影像显示肿瘤开始进展时间。总生存期是从手术当天开始计算,至因任何原因引起死亡或末次随访的时间。
2.3. 统计学处理
应用SPSS19.0统计软件进行统计学处理分析。方法采用单因素分析和回归分析,其中单因素分析用Kaplan-Meier法,以生存时间为非独立变量,分别观察患者年龄、性别、首发症状、放疗前KPS评分、肿瘤部位、手术切除程度、病理类型及放疗距手术时间、放化疗方式对患者生存时间的影响,生存率组间比较采用log-rank检验;COX风险模型进行多因素预后分析。P < 0.05表示差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 生存情况与肿瘤进展情况
截至2017年5月10日全组随访时间14.9~119.0个月(中位58.6个月),随访率为100%,随访时间满3、5年的病例数分别为50、29例。全组患者5年总生存率(overall survival, OS)为80.9%,中位生存时间为53.0个月,生存曲线见图1。
至末次随访时间为止,37例全切除患者中8例(25.8%)肿瘤进展,21例次全切除(包括活检)患者中10
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Figure 1. Survival curve of all LGG patients
图1. 全部LGG患者生存曲线图
例(37.0%)肿瘤进展。肿瘤最短进展时间为术后6个月。肿瘤全切除患者中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)明显长于次全切患者[51.3 (月) vs 46.0 (月),χ2 = 4.293,P = 0.038],差异有统计学意义。
3.2. 生存的单因素分析
本研究结果显示,首发症状是否为癫痫发作、肿瘤是否全切影响患者生存,详见表1。
3.3. 生存的多因素分析
将差异有统计学意义的因素,如首发症状、手术切除程度进行COX回归比例风险模型分析,同时将可能影响肿瘤患者生存的诊断年龄、肿瘤病理亚型及术后治疗模式纳入该风险模型。结果显示年龄、首发症状、病理亚型及手术切除程度是影响患者早期预后的独立危险因素(表2)。
4. 讨论
低级别脑胶质瘤生长相对缓慢,但仍有复发及进展为高级别胶质瘤的倾向 [4] ,最终导致疾病的高复发率及致残率,因此分析影响LGGs预后相关因素,对于临床具有重要意义。
本研究中,LGGs患者男女比例近似,二者5年生存率差异无统计学意义(P > 0.05)。目前多数研究学者 [5] [6] 认为年龄及患者术前机能状态(KPS)均为影响LGGs患者预后的重要因素,认为年龄 ≤ 40岁及KPS评分 ≥ 70为胶质瘤预后较好的因素。本组患者确诊时年龄在多因素统计分析中有统计学意义,这可能与年轻患者对手术及术后治疗耐受能力较好,可接受更积极、完整的治疗有关。然而本研究中,术后KPS评分 ≥ 70患者与KPS评分 < 70者相比,具有较高的5年生存率,但二者统计学分析无明显差异(P = 0.832),可能与KPS < 70患者人数过少有关。
LGGs患者的临床表现多样,这与肿瘤在脑部侵犯部位及浸润程度相关。常见的表现有癫痫发作、运动障碍、感觉异常、失语等局部神经功能缺失症状,约50%~70%的患者以癫痫作为首发症状 [7] 。癫痫发作除肿瘤自身的诱发癫痫作用外,还与占位效应及瘤周环境的变化等多种因素的共同作用有关 [8] [9] 。据文献报道 [7] [10] ,仅有癫痫发作的患者手术疗效及预后较好,这可能是两方面的:1) 患者对癫痫症状重视而及早就医;2) 仅有癫痫发作的患者,肿瘤常位于大脑皮质非功能区,大部分可行肿瘤全切;
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Table 1. 58 patients with low grade glioma and survival related factors by log-rank single factor analysis
表1. 58例低级别胶质瘤患者与生存相关因素的log-rank法单因素分析
a:单纯放疗与同步放化疗对比;b:同步放化疗与同步+辅助对比;c:同步+辅助与单纯放疗对比。
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Table 2. Multivariate analysis of the prognosis of 58 patients with low grade glioma with Cox risk model
表2. 58例低级别脑胶质瘤患者预后的Cox风险模型多因素分析
合并神经缺损症状的患者,肿瘤常位于颅内相应功能区,术中仅能行肿瘤部分切除或活检。此外,术中易伤及功能区导致术后患者生活质量下降从而影响生存的可能。本组资料单因素分析及cox回归分析均提示以癫痫作为首发症状和合并其他神经功能损失症状患者相比,生存期有显著改善(P = 0.041,生存曲线见图2),与既往文献报道一致,故认为癫痫发作是患者预后良好的一项重要因素。
多项研究发现,病理为少突胶质细胞瘤的患者预后最好,混合性胶质瘤次之,星形细胞起源肿瘤最差 [11] [12] 。一项回顾性研究显示 [13] ,LGG中II级少突胶质细胞瘤、混合性胶质瘤和星形细胞胶质瘤患者5年生存率分别为70%、56%和37%。原因之一可能是:少突胶质细胞瘤去分化进展为高级别胶质瘤的发生率较低 [11] ,故预后较好。本组资料少突胶质细胞瘤、少突星形胶质细胞瘤和星形胶质细胞瘤患者5年生存率分别为75.6%、83.3%和66.7%,在多因素分析中,差异有统计学意义(P < 0.05),提示病理类型为少突星形胶质细胞瘤预后最好,此结果与既往文献有所差别,可能与病例数分布不均有一定关系。
汪洋等 [14] 发现高级别神经胶质瘤中,总体生存率由高到低的肿瘤部位依次是额叶、顶叶、颞叶、枕叶、小脑、丘脑和脑干。而本研究中LGGs中位生存时间最长的病灶部位是顶叶,其次是额叶,最短为累计 ≥ 2叶者。单因素分析中不同肿瘤生长部位患者的中位生存期之间有较显著差异(额叶vs累积 ≥ 2叶:χ2 = 8.839,P = 0.003;颞叶vs累积 ≥ 2叶:χ2 = 4.557,P = 0.033;顶叶vs累积 ≥ 2叶:χ2 = 4.465,P = 0.037;生存曲线见图3),但cox回归分析提示不同肿瘤部位与总生存时间无关。故认为肿瘤生长部位可能对于判断患者预后价值有限,但不能排除肿瘤大小因素的影响,鉴于本研究中部分患者为外院行手术,因资料欠完整无法将肿瘤大小纳入分析。
手术是LGGs最重要的诊断和治疗方式,由于胶质瘤的浸润性生长模式,难以实现肿瘤完全切除而不造成或加重神经功能缺损。大量文献 [5] [15] 报道手术切除程度是生存和局部控制的重要预后因素。也有部分研究者认为手术程度与低级胶质瘤患者的生存率无关 [16] 。本研究结果显示,手术切除的程度与总体生存率密切相关,生存曲线见图4。因此建议除非手术切除会产生明显的神经系统后遗症,否则应争取最大程度的安全切除肿瘤。
随着研究的深入,术后放疗作用对于LGGs逐渐被肯定,但是关于放疗时机尚未有明确定论。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)进行的一项随机试验(EORTC 22845)结果表明:术后早期放疗组(≤8周)和术后延迟放疗组相比,前者PFS明显长于后组,而两者中位OS无明显差异,分别为7.4年和7.2年 [17] ,提示无论术后立即放疗还是延迟放疗均为有效,差异可能在于二者出现的毒副反应程度不同。尽管在本研究中术后开始放疗的时机选择不同组之间(<4周、4~8周、>8周)OS差异并无明显统计学意义,但数据显示放疗间隔 < 4周者5年生存率最高。
术后化疗对于进一步消灭残存肿瘤细胞的辅助作用目前也越来越受到人们重视。近10年来,关于
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Figure 2. Comparison of survival curves in patients with different onset symptoms
图2. 不同首发症状患者生存曲线比较
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Figure 3. Comparison of survival curves in patients with different tumor growth positions
图3. 肿瘤不同生长位置患者生存曲线比较
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Figure 4. Comparison of patients’ survival curves in different surgical methods
图4. 不同手术方式患者生存曲线比较
TMZ治疗低级别胶质瘤方面的多项回顾性或小样本前瞻性临床试验均表明,TMZ对于初治、进展或复发的LGG患者都有一定的客观有效率,且耐受性良好 [18] [19] [20] 。本研究根据术后治疗模式可分为单纯放疗、同步放化疗及同步放化疗联合辅助化疗三组,通过数据分析发现,术后单纯放疗与放疗联合TMZ化疗的生存率无统计学差异。本研究中术后单纯放疗组与术后放疗联合化疗组之间病例数相差较大,术后单纯放疗组患者只有14例,其中12例为肿瘤全切,2例为次全切,全切病例占85.7% (12/14);而放疗联合化疗组(包括同期及辅助化疗)患者44例,全切病例只占56.8% (25/44)。因此,TMZ化疗的加入是否对生存有益,还需扩大病例数并进行分层分析(特别是对于非全切患者),同时延长随访时间来进一步研究证实。
综上所述,本研究提示患者诊断时年龄 ≤ 40岁、首发症状为癫痫发作、肿瘤全切除者是低级别胶质瘤患者获得长期生存的独立因素,并且对临床判断患者早期预后具有重要意义。同时,肿瘤病理类型也有一定的参考价值。对于有高危因素或未达肿瘤全切除患者,建议术后4周内尽早开始放疗,是否联合TMZ化疗要扩大病例数进一步研究,且治疗前需完善相关分子生物学标志物,以便对化疗可受益者采用个体化治疗方案。