阿帕替尼在肝细胞癌治疗中的临床研究进展

Clinical Research Progress of Apatinib in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma

摘要: 肝细胞癌是临床常见的恶性肿瘤，严重影响人民的身体健康，因其发病隐匿，大多数患者确诊时已是中晚期，丧失手术机会，靶向药物治疗作为中晚期肝细胞癌的主要治疗策略，已广泛应用于临床。以往用于治疗肝细胞癌的一线靶向药物有索拉菲尼、仑伐替尼，阿帕替尼作为新型的口服小分子抗血管生成药物，近年来在对肝细胞癌的治疗中取得了较好的疗效，成为了治疗肝细胞癌的二线治疗。本文就阿帕替尼在肝细胞癌的作用机制、临床研究进展、药物不良反应等进行综述。

Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is a common cancer in clinic, and HCC is one of the diseases that threaten the health and life of human. Because of its insidious onset, most patients are in the middle and late stages when they are diagnosed, and they have lost the opportunity for surgery. Targeted therapy is the main treatment strategy for advanced HCC in clinical practice. Sorafenib and lenvatinib are once the first-line therapeutic agent for HCC patients. In recent years, apatinib, which is an orally novel small-molecule anti-angiogenesis inhibitor, has shown good efficacy and has become the second-line drug in the treatment of HCC. This article reviews the mechanism, current research progress and adverse drug reaction of apatinib in HCC.

1. 引言

原发性肝癌是临床常见的恶性肿瘤之一，根据其病理组织分型可分为肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)、胆管细胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)以及HCC-ICC混合型，其中肝细胞癌在原发性肝癌中占90%~95%。在我国恶性肿瘤中，原发性肝癌的发病率位于第4位，病死率位于第2位 [1]，严重影响人民的生命与健康。原发性肝癌起病隐匿，患者早期无明显特异性临床表现，发现肿瘤时，往往处于晚期 [2]，丧失手术机会。根据原发性肝癌诊疗规范(2019年版) [1]，晚期肝癌患者可行分子靶向治疗。

阿帕替尼是新型的口服小分子抗血管生成药物，能够抑制血管内皮生长因子2的表达，减少肿瘤新生血管的生成，从而抑制肿瘤生长 [3]，也有大量研究证明了阿帕替尼有良好的抗肿瘤效果 [4]。目前，抗血管生成药物在治疗肿瘤方面，已经成为新的治疗热点 [5]。在《肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识(2020版)》 [6]，以下简称2020版共识，阿帕替尼也正式用于晚期肝细胞的二线治疗。本文就阿帕替尼在肝细胞癌中的作用机制、临床研究进展、药物不良反应等进行综述。

2. 阿帕替尼治疗肝细胞癌的机制

肿瘤的增殖、浸润、转移等依赖于新生的血管，为其提供氧气及相关营养物质 [7] [8] [9]，而肿瘤血管的生成受到多种生长因子及其相应受体的影响，其中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factors, VEGFs)及其受体(vascular endothelial growth factor receptors, VEGFRs)介导的信号传导通路起重要作用 [10]。目前发现的VEGFRs的酪氨酸激酶受体中，包含了VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，其中VEGFR-2发挥了主要作用。在受到表皮生长因子(Epidermal Growth Factor, CEGF)因子刺激时，VEGFR-2的羧基端和激酶嵌入区自动磷酸化，特定位点的磷酸化为各种信号分子的SH2结构域创建结合位点，有利于血管内皮细胞的增殖、迁移等 [11]。因此，通过抑制VEGFR-2，阻断该信号通路介导的后续反应，从而抑制肿瘤血管生成，降低肿瘤微血管密度成为靶向治疗的新热点。

阿帕替尼是新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors, TKI)，它竞争性与VEGFR-2结合后，阻断VEGF刺激VEGFR-2自动磷酸化，该通路阻断后，肿瘤新生血管生成受抑制，从而起到抗肿瘤作用 [12]。

除了抗血管生成作用外，阿帕替尼是多靶点药物，还有直接对肿瘤细胞的作用 [13]，包括直接抑制肿瘤细胞增殖、抑制凋亡 [14]，抑制肿瘤细胞的迁徙和侵袭 [15]，抑制肿瘤多重耐药基因的表达 [16]，这些作用机制涉及细胞内多条信号通路，对肝细胞癌的抗肿瘤机制有待进一步研究 [9]。

3. 临床研究进展

3.1. 单药治疗晚期肝细胞癌

在2020版共识 [6] 中，推荐阿帕替尼用法为1次/天、每次750 mg，目前阿帕替尼用于中晚期肝癌的疗效性与安全性，已通过大量临床数据得以验证。

柯少波 [17] 等回顾性分析2017年7月至2020年1月35例无法手术切除的局部晚期或者转移性肝癌患者的随访和疗效评价，依据实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1，客观缓解率ORR 51.43%，疾病控制率DCR 82.86%，中位无进展生存期PFS 9.7月，中位总体生存期OS 11.1月，中位时间分别为9.7月和11.1月。另外，闫其星 [18] 等回顾性分析经过既往接受过手术、TACE或RFA治疗，至少有1个可测量病灶原发性肝癌患者53例，随访时间21月，评估疗效并观察药物毒副作用，采用修订的实体瘤疗效评价标准mRECIST评估疗效，客观缓解率ORR 18.86%，疾病控制率DC 56.6%，中位无进展生存时间PFS为3.65月。结果表明单独使用阿帕替尼治疗晚期肝癌，近期疗效值得肯定。

对于索拉菲尼治疗无效的肝癌，进一步治疗方案尚无统一共识，Zhang [19] 等在阿帕替尼作为索拉菲尼治疗无效肝癌的可选治疗，对阿帕替尼的安全性和有效性进行了进一步评估。Zhang回顾性分析了43例接受阿帕替尼治疗的索拉菲尼难治性肝癌患者，结果患者ORR和DCR分别为25.6%和67.4%，mTTP和mOS分别为3月和8月，该研究中位OS比Goldstein [20] 中位OS 6.3月，Ogasawara’s [21] 中位OS 7.2月长，该研究排除了索拉菲尼因治疗时间不足而无效的可能性，阿帕替尼是治疗索拉菲尼难治性晚期肝癌的一种有希望的治疗方法。

3.2. 联合经导管动脉化疗栓塞术(Transcatheter Arterial Chemoembolization, TACE)治疗肝细胞癌

阿帕替尼作为肝细胞癌治疗的二线用药，单药治疗往往疗效较低，联合其他治疗方式有可能提高疗效 [22]。目前，阿帕替尼联合经导管动脉化疗栓塞术(TACE)治疗肝细胞癌的临床试验开展较多。Yang [23] 等将2016年9月至2017年8月期间47例晚期肝细胞癌患者，分为对照组(仅接受TACE治疗)和实验组(接受TACE和阿帕替尼治疗)，根据mRECIST标准评估疗效，每4~6周复查增强CT，随访时间1年。其中，实验组根据肝癌巴塞罗那分期，分为BCLC-B组和BCLC-C组。随访结束时，BCLC-B组中，实验组OS、PFS分别为588天、273.5天，对照组OS、PFS分别为399天，42天；BCLC-C组中，实验组OS、PFS分别为442天、97天，对照组OS、PFS分别为233天，62天。与对照组相比，实验组中位OS、中位PFS明显延长。与单纯的TACE相比，阿帕替尼联合TACE可显著改善OS和PFS，且不会产生严重的不良反应。

阿帕替尼联合TACE能延长患者的生存期，但是TACE联合索拉菲尼和TACE联合阿帕替尼疗效对比，目前尚缺乏前瞻性研究，Qiu [24] 等回顾性分析了201例接受TACE联合索拉菲尼或TACE联合阿帕替尼肝癌患者，发现TACE联合阿帕替尼组PFS较短(5个月对比6个月)，而OS无差异(13个月对比13个月)。考虑到阿帕替尼组剂量减少率(53.5%)高于索拉菲尼组(17.4%)，研究将患者分为正常剂量和低剂量亚组，在低剂量亚组中，阿帕替尼组PFS仍较短(3个月对比7个月)，OS无明显差异(12个月对比13个月)，但在正常剂量组中，两个治疗组在OS和PFS方面无明显差异。在晚期肝细胞癌的临床研究中，TACE联合索拉菲尼可能是更好的选择，但对于能够耐受阿帕替尼并维持正常剂量的患者，阿帕替尼联合TACE值得推荐，如果患者不能耐受阿帕替尼的不良反应，更好的建议是改用索拉菲尼，而不是减少剂量。

3.3. 联合射频消融(Radio Frequency Ablation, RFA)治疗复发性肝细胞癌

高福洋 [25] 等将2017年9月至2019年5月期间98例复发HCC患者，分为观察组和对照组，对照组接受单纯RFA治疗，观察组采用RFA联合阿帕替尼治疗，在首次治疗1个月后根据实体瘤疗效评价标准，评估短期疗效，结果观察组患者总缓解率为77.55%与对照组的71.43%比较，差异无显著性意义，两组患者治疗后血清VEGF、MMP、TBiL、ALT、AST水平均低于治疗前，且观察组患者各项指标降低优于对照组，随访18个月观察组患者总生存率为85.41%高于对照组的67.35%，差异有统计学意义。结果表明，阿帕替尼联合RFA对比单用RFA，短期疗效与单用RFA疗效相近，但对患者长期生存率有益，且有助于改善患者肝功。

曹钰 [26] 也回顾性分析了50例复发性小肝癌患者，分为接受RFA联合阿帕替尼治疗的A组，以及单独接受RFA的B组，结果A组mPFS为23.5个月，B组mPFS为15.5个月，A组患者平均肿瘤再复发时间为18.73 ± 3.97个月，而B组患者的平均肿瘤再复发时间为14.08 ± 4.82个月，两组比较差异均有统计学意义。单因素分析发现，肿瘤部位与是否服用阿帕替尼是影响肝癌患者PFS的独立预后因素。

3.4. 不同剂量治疗肝细胞癌

在2020版共识 [6] 中，推荐阿帕替尼用法为1次/天、每次750 mg，而秦叔逵 [27] 等开展的治疗晚期肝细胞癌的前瞻性II期临床试验中，对比了850 mg及750 mg (均1次/天)的疗效，750 mg剂量组和850 mg剂量组的中位TTP分别为3.32个月和4.21个月，中位0S分别为9.82个月和9.71个月，ORR分别为2.0%和10.0%，DCR分别为64.7和58.6%；上述各项指标的组间差异均无统计学意义，750 mg和850 mg阿帕替尼用于治疗晚期肝癌的有效性基本一致。在安全性方面，850 mg剂量组出现的药物相关AE较750 mg组多，但差异无统计学意义。

对于不同剂量阿帕替尼联合TACE治疗肝癌，吴培生 [28] 等回顾性分析了90例肝癌患者，分为对照组(接受TACE)、观察I组(接受TACE联合阿帕替尼550 mg/次)、观察II组(接受TACE联合阿帕替尼300 mg/次)，观察I组和观察II组12个月ORR均高于对照组，而观察I组和观察II组的ORR差异无统计学意义。

临床试验表明，阿帕替尼治疗中晚期肝细胞癌，其疗效可能与阿帕替尼本身剂量无关，可能与阿帕替尼高选择性竞争VEGFR-2，一旦结合，酶的活性中心不能再结合底物，致使阿帕替尼无法再与其结合有关，但尚需进一步研究验证。

4. 不良反应与安全性

阿帕替尼相关药物不良反应为小分子酪氨酸激酶和抗血管生成药物常见不良反应 [22]，目前大量临床试验表明，阿帕替尼主要不良反应为高血压、手足综合征、蛋白尿、骨髓抑制等 [29]，宋锦添 [30] 等研究中发现，不良反应中高血压最为常见，发生率43.39%，蛋白尿20.75%，这些不良反应大部分为I级、II级，无需特殊处理。已有研究表明，阿帕替尼导致的药物相关不良反应的早期发生，通常与抗癌治疗的客观疗效和生存获益相关 [31] [32]，如何兼顾阿帕替尼的有效性和安全性应引起重视。

5. 结论

肝细胞癌分子靶向药物治疗近年来迅速发展，继索拉菲尼之后，阿帕替尼作为新型的口服小分子抗血管生成药物，其治疗中晚期肝细胞癌的疗效得到大量临床试验验证，目前作为肝细胞癌的二线治疗(2020版共识推荐)，用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。晚期肝细胞癌预后差，严重危害人民身体健康，阿帕替尼为肝癌的治疗提供了新的方案，其联合TACE治疗晚期肝癌效果值得推荐，同时阿帕替尼与其他治疗手段的联合研究较少，期待更多的前瞻性、随机对照试验为肝癌患者探索新的治疗组合，综合治疗更能比单一治疗使患者获益。

NOTES

^*通讯作者。