中药有效抗卵巢癌作用成分研究综述

A Review of Studies on Effective Components of Chinese Medicine against Ovarian Cancer

摘要: 卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中发生率与死亡率均较高，且发病率呈上升趋势，迄今为止其治疗手段仍以手术与化疗为主。近年来对传统医学中医中药的研究发现，许多传统中药具有抗肿瘤作用，且在卵巢癌的治疗方面显示出积极的辅助作用。临床研究发现中药单体、方剂等对卵巢癌的治疗作用具有多成分、多靶点的特点。本文将近年发现的部分中药有效抗卵巢癌单体及复方进行整理，并结合其作用机制作一综述。

Abstract: Ovarian cancer has a higher incidence and mortality rate in malignant tumors of the female reproductive system, and the morbidity rate is increasing. So far, its treatment methods are still referred to surgery and chemotherapy. In recent years, research on traditional Chinese medicine has found that many traditional Chinese medicines have anti-tumor effects, and have shown positive auxiliary effects in the treatment of ovarian cancer. Clinical studies have found that Chinese medicine monomers and prescriptions have the characteristics of multi-component and multi-target for the treatment of ovarian cancer. This article sorts out some of the traditional Chinese medicines found in recent years, which are effective against ovarian cancer monomers and compounds, and summarizes their mechanism of action.

1. 引言

卵巢癌在女性生殖系统是常见的一种恶性肿瘤，据美国癌症协会统计，卵巢癌约占所有女性生殖道肿瘤的23%，占女性所有恶性肿瘤的2.5% [1]。目前手术和化疗是卵巢癌主要的治疗手段 [2]，尽管靶向抗血管生成药物和靶向聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂已应用于卵巢癌的维持治疗且发挥积极作用，但目前卵巢癌生存率仍低。中医对卵巢癌的记载 [3] 为：“五色带”、“瘕聚”、“肠瘕”、“癥瘕”等，病机多为内伤生冷，或外感风寒，或怒而伤肝致气血运行不畅，血行停滞，亦或脾阳损伤，气机生发不足导致血滞，或女子劳累肾阳虚衰，血脉瘀阻于胞宫等。近年来，在天然植物中药中寻找有效抗肿瘤成分，并探究其作用机制是肿瘤学研究的新趋势。学者们发现不少中药的有效成分在卵巢癌的治疗中起着辅助治疗作用。中医治疗肿瘤的常用方法包括扶正和祛邪，中药的抗卵巢癌作用 [4] 主要体现在细胞毒作用、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、调节免疫功能及细胞信号转导、抑制肿瘤血管生成及逆转多药耐药等方面。现将卵巢癌辅助治疗相关中药单体及复方的研究进展作一综述。

2. 中药单体

2.1. 汉芩黄素

汉芩黄素是从唇形科植物黄芩、半枝莲及夹竹桃科鳝藤中分离出的黄酮类化合物，有清热燥湿、泻火解毒、清热凉血、清热安胎之功效。据研究表明 [5]，汉黄芩素具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒及神经保护等生物活性。张娜 [6] 的研究通过CCK-8、划痕愈合试验、Transwell侵袭实验及蛋白印迹等方法在细胞水平上证实了汉黄芩素可以通过逆转SKOV-3/CDDP的上皮间质转化，降低细胞侵袭和迁移能力，增强卵巢癌SKOV3细胞对顺铂的敏感性。陈丽君 [7] 等人采用MTT法及Annexin V/PI双染法检测不同浓度汉黄芩素作用卵巢癌细胞HO-8910活力及凋亡变化，结果细胞增殖随药物浓度增加抑制作用增强，同时凋亡受到抑制。Western blotting实验发现汉黄芩素可剂量依赖性上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子p21的表达，同时下调细胞周期蛋白cyclinB1的表达，增加p53和下游促凋亡分子Bax表达水平，表明汉黄芩素可剂量依赖性地抑制HO-8910细胞DNA合成，并可能通过p53通路的活化来诱导细胞凋亡。

2.2. 木犀草素

木犀草素是一种天然黄酮类化合物，多项研究 [8] 表明其可抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡等。易均路等人 [9] 通过CCK-8法、EdU实验、流式细胞术、转录组测序及实时荧光PCR等方法发现木犀草素处理后，可呈浓度依赖性抑制卵巢癌SKOV3细胞增殖，将SKOV3细胞周期阻滞于S期，促进细胞凋亡，使得CDKN1A、GADD45A、ATF4、DDIT3mRNA表达水平上调(P < 0.05)，CDC20、HSPA1A、HSPA2、HSPA8、HSPB1 mRNA表达水平下调(P < 0.05)。

2.3. 白藜芦醇

白藜芦醇是从藜芦中分离出的一种天然非黄酮类多酚化合物，具有抗氧化、抗微生物、抗炎和抗肿瘤等效用。其抗肿瘤作用 [10] 主要是通过抑制细胞色素酶、抑制环氧化酶、诱导解毒酶、抑制蛋白激酶、促进肿瘤细胞分化及凋亡等途径。唐锐先 [11] 等人的通过流式细胞术及免疫组织化学技术等方法说明白藜芦醇可显著改变人卵巢癌细胞SKOV-3的细胞核形态，诱导人卵巢癌SKOV-3细胞早期凋亡。侯永兰等人 [12] 采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法与Transwell实验结果发现，白藜芦醇能够显著抑制SKOV-3细胞的增殖、迁移和侵袭，Real-time PCR与Western blot实验发现，白藜芦醇能够显著上调Bax mRNA与蛋白表达水平，明显抑制Akt与bcl-2 mRNA及蛋白的表达水平。提示白藜芦醇抑制卵巢癌细胞株SKOV-3增殖、迁移和侵袭可能与上调Bax，抑制Akt与bcl-2蛋白的表达相关。

2.4. 乙酰紫草素

乙酰紫草素是一种天然红色色素，具有抗炎和抗肿瘤活性，何茂旭 [13] 等人发现当乙酰紫草素浓度低于40 μmol/L时,用不同浓度乙酰紫草素处理卵巢癌SKOV3细胞，均可抑制肿瘤细胞增殖，计算IC50为10.85 μmol/L。其在卵巢癌中的如何发挥作用尚不清楚，有待进一步研究。

2.5. 姜黄素

姜黄素是一种从中药姜黄的根茎中提取出的脂溶性多酚类化合物，已被证实在卵巢癌的治疗方面具有良好前景，可有效抑制肿瘤恶性行为。李溪 [14] 的体外实验发现低剂量姜黄素(20 μM)能调控TAMs的极化，降低M2-TAMs的表达，抑制卵巢癌细胞上皮间质转化，从而抑制卵巢癌细胞的迁移及侵袭。谢海源 [15] 等人通过关联网络筛选出姜黄素17个核心抗卵巢癌靶标，TP53、CASP3、EGFR、ERBB2、AKT1、MTOR、STAT3、MMP2、MMP9、HIF1A、PTGS2、CCND1等，直接或间接调控多种卵巢癌相关信号通路，包括缺氧诱导因子-1 (HIF-1)信号通路(血管生成)、黏着斑通路(浸润转移)、p53信号通路(凋亡)、肿瘤坏死因子(TNF)通路(肿瘤免疫)、雌激素通路以及增殖相关的PI3K/Akt、Jak-STAT、Ras、MAPK、Wnt、ErbB、FoxO、Rap1等通路。

2.6. 灯盏乙素

灯盏乙素是从菊科植物灯盏细辛中提取的天然黄酮类成分，可表现出抗肿瘤、扩血管、降低外周阻力、抗血小板凝集等作用。尤玲等人 [16] 以其体内的有效形式灯盏乙素苷元为原料设计标记探针4和探针10，验证其抗肿瘤活性，为寻找其抗肿瘤靶标奠定基础。姚侠等 [17] 通过CCK-8法发现灯盏乙素联合卡铂处理人卵巢癌细胞系A2780细胞活力显著降低，IC50为5 μmol/L，Western blotting试验结果显示，灯盏乙素(5 μmol/L)能明显抑制A2780细胞中TRIM32基因的表达，流式细胞实验证明内源性凋亡蛋白caspase-9和caspase-3明显活化，表明TRIM32基因是灯盏乙素的作用靶点，灯盏乙素通过TRIM32途径促进肿瘤内源性凋亡。

2.7. 小檗碱

小檗碱名为黄连素，既往研究 [18] 已表明其可抑制肿瘤细胞的分裂增殖，具有抗肿瘤的作用。其抗肿瘤机制 [19] 可能是通过诱导DNA损伤和氧化应激作用来介导细胞凋亡以及细胞分裂增殖周期的停滞。孟囿园 [20] 的研究表明，小檗碱可抑制卵巢癌细胞中细胞程式死亡-配体-1 (PD-L1) mRNA的活性，进而降低肿瘤细胞的免疫逃逸作用，使更多的T细胞处于激活状态，加强机体对肿瘤细胞的免疫效应，进而改善卵巢癌预后。

2.8. 川芎嗪

川芎嗪为伞形科植物川穹的主要活性生物碱成分，有活血行气、祛风止痛之功效，具有抗炎和抗肿瘤活性 [21]，临床广泛应用于预防血管性疾病。Juan YIN等人 [22] 通过川穹嗪处理卵巢癌细胞系SKOV-3系发现细胞计数减少不明显，而肿瘤细胞迁移受到抑制。Western blot分析表明，川穹嗪可阻断erK1/2和p38的磷酸化，应用ERK抑制剂和p28抑制剂发现白细胞介素-8 (IL-8)表达受抑制，考虑川穹嗪可能通过下调IL-8的表达抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移。周宋汇 [23] 等人采用流式细胞实验、划痕实验及western blot实验发现川芎嗪能够逆转脂肪细胞介导的卵巢癌奥沙利铂耐药、增加肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的迁移并减少肿瘤细胞中耐药相关蛋白ABCB1、ABCC1和ABCG2的表达。

3. 中药复方制剂

3.1. 理冲生髓饮

理冲生髓饮由人参、仙灵脾、三棱、莪术、鹿茸等组成。韩凤娟 [24] 等人采用基因芯片技术分析并筛选理冲生髓饮作用后差异表达基因，发现表达理冲生髓饮作用后表达上调基因中较典型的为半胱天冬氨酸蛋白酶-8 (Caspase-8)，表达下调的基因代表是趋化因子配体2 (CXCL2)基因，得出理冲生髓饮对人卵巢癌细胞株SKOV3的抑制作用可能与促进细胞凋亡和抑制肿瘤细胞血管生成有关。郭滢等人 [25] 应用基因芯片技术，筛选出12个差异表达基因，与pathway分析结合发现最终影响卵巢癌的差异基因主要的信号途径集中于JAK-STAT信号通路，HIF-1信号通路，NF-κB信号通路，TNF信号通路，T细胞受体信号通路，BAG信号通路，干扰素调节因子等方面。

3.2. 参葵汤

参葵汤由苦参、龙葵加之山慈菇、墓头回、莪术等药味组成。张军等 [26] 采用体外实验观察含参葵汤大鼠血清在一定程度抑制卵巢癌实体瘤细胞增殖，且癌细胞生长抑制率随含药血清浓度增高而增高。流式细胞仪检测参葵汤对卵巢癌细胞株的实验表明细胞DNA合成被抑制，细胞周期阻滞，从而使得肿瘤增长受到抑制。

3.3. 加味参苓白术散

属益气扶正，祛邪利湿方剂，由黄芪、白花蛇舌草、子参、茯苓、莪术、甘草、白术等多味药材组成。中医认为 [3] 卵巢癌病机为正气亏虚、脏腑失调致气血不畅、瘀血内阻，使得痰、湿、毒、邪凝聚不散。黄龄等人 [27] 采用临床病例对照实验，观察者在常规治疗基础上加用加味参苓白术散，结果治疗后2组患者C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α水平均低于治疗前，治疗后雌激素、卵泡雌激素、黄体生成素均低于治疗前，差异均有统计学意义(P < 0.05)，提示加味参苓白术散可有效抑制卵巢癌炎症反应，调节机体激素水平。

3.4. 桂枝茯苓丸

桂枝茯苓丸由茯苓、桂枝、牡丹皮、桃仁、芍药等构成，可温经通阳、化瘀消癥、宁心安神、祛邪益气。研究表明 [28]，桂枝茯苓丸可以剂量依赖性地诱导耐药性肿瘤细胞凋亡以达到抗肿瘤作用。李廷振 [29] 通过临床实验将桂枝茯苓丸加减配合卵巢癌术后化疗，分析肿瘤控制效果及肿瘤标志物CA125情况，结果研究组肿瘤控制有效率高于对照组(P < 0.05)，两组患者血清CA125均下降(均P < 0.05)，且研究组C125水平低于对照组(P < 0.05)。谢海源等人 [30] 利用网络药理学共筛选出21个桂枝茯苓丸抗卵巢癌靶基因，包括TP53、CASP3、BAX、BCL2、PTEN、HSP90AB1、TNF等。通过KEGG信号通路富集分析发现桂枝茯苓丸可能调控TNF信号通路、p53信号通路、PI3K-Akt信号通路、mTOR信号通路、HIF-1信号通路、VEGFR信号通路及雌性激素通路等，具有“弱抑制–多靶点”抗卵巢癌药理学效应。

3.5. 复方斑蝥胶囊

复方斑蝥胶囊由斑蝥、人参、黄芪、剌五加、半枝莲、莪术、熊胆粉等组成，有破血消瘀 [31]、攻毒蚀疮之功效，目前已用于妇科恶性肿瘤辅助治疗中。斑蝥具有抗癌作用，抑制DNA和RNA合成，但其具体的抗卵巢癌机制尚不清楚，有待进一步研究。马双茹 [32] 在一例卵巢癌患者术后应用复方斑蝥胶囊联合化疗，术后定期监测肿瘤标志物及影像学检查，未见复发转移，提示复方斑蝥胶囊可控制肿瘤生长、转移和扩散，进一步消除体内残余癌细胞，提高机体免疫能力，有效防止术后复发。

4. 展望

综上所述，近年来基于中药对卵巢癌作用的研究表明中药所产生的抗肿瘤作用不容忽视。尽管这些研究证实了中药治疗卵巢癌已经取得一定的进步，但目前大多数研究均停滞于体外实验阶段，尚未应用于临床，且探究作用机制的实验多采用中药单体，缺乏对中药材的确切深刻认识，难以应用于临床。在今后的研究中，可以此为突破点，研究重心转向中药复方，分析中药复方抗肿瘤机制，由体外研究逐渐走向临床试验阶段，实现卵巢癌新的突破。

NOTES

^*通讯作者。