多种心血管缺血标记物在急性冠脉综合征诊断中的应用

The Use of Multiple Cardiovascular Ischemia Markers in the Diagnosis of Acute Coronary Syndrome

摘要: 急性冠脉综合征发病急，早期诊断及干预极其重要。目前肌钙蛋白或高敏肌钙蛋白是诊断急性冠脉综合征的早期心肌标记物，虽然具有很高的敏感性，但特异性低，误诊率高。本篇对肌钙蛋白，敏感肌钙蛋白，髓过氧化酶，心型脂肪酸结合蛋白，脂蛋白磷脂酶A2心血管缺血标记物在急性冠脉综合征诊断中价值进行综述。

Abstract: The timely diagnosis and intervention of acute coronary syndrome is crucial. Currently, troponin or highly sensitive troponin is used as an early myocardial marker for diagnosis. However, while it has high sensitivity, its specificity is low, leading to a high misdiagnosis rate. This article provides an overview of the diagnostic value of various cardiovascular ischemic markers including cardiac tro-ponin, sensitive cardiac troponin, myeloperoxidase, cardiac fatty acid binding protein, and lipopro-tein phospholipase A2 in the diagnosis of acute coronary syndrome.

1. 引言

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)是冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease, CHD)的急危症之一。发病机制目前较为清楚。在冠状动脉粥样硬化、粥样斑块基础上、斑块不稳定性增加、进而破裂或糜烂、继发引起血小板聚集、形成急性新鲜血栓。而引起斑块破裂主要原因有内皮功能失调、斑块脂质含量、局部炎症程度、不规则斑块位于易受局部剪切力影响的部位，以及血小板功能和凝血系统状态。另外，过度体力与精神压力是诱发ACS的易患因素 [1] 。血管完全闭塞即将导致ST-段抬高性心肌梗死(STEMI)，不完全闭塞或狭窄血管痉挛将导致非ST段抬高性急性冠脉综合征(NSTEACS)，即非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)和不稳定性心绞痛(UAP)。

2. ACS诊断指标

ACS在早期诊断主要诊断依据有典型缺血症状，首次床旁12导或18导心电图、肌钙蛋白(cTn)或敏感肌钙蛋白(hs-cTn)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平。除此外心脏超声(节段性室壁活动异常)、冠状动脉CTA和冠状动脉造影(血管狭窄 ≥ 50%)异常具有协助和确诊意义，但后者在早期诊断中施行极难 [2] 。其中床旁心电图作为最便捷及重要辅助检查，在早期评估中提供最早信息，在ACS分型，治疗方法选择中起重要作用。针对心电图未见明显演变、症状仍未缓解、高度怀疑ACS患者通过0 h/1~3h算法动态观察、以提高诊断准确性。而此算法在国内国外统一被认可的，尽管对复查时间仍未完全统一，但其基本原理是一致的 [3] [4] 。是基于首次浓度和1~3小时内第二次检测值的绝对变化 [5] [6] 。若条件允许，首选具有高敏感性、高特异性的高敏肌钙蛋白。若无法检测肌钙蛋白，或高度怀疑短期二次心肌梗死患者可替代CK-MB检测 [5] 。冠脉造影作为最终确诊手段，特别是对首次胸痛患者，同时给予治疗，全方面优于冠状动脉CTA。

3. 心肌肌钙蛋白在ACS中的地位

心肌肌钙蛋白I或T (cTnI/T)作为最接近理想的心肌缺血标记物，从1900年开始强烈推荐，将健康人群中cTn水平的第99百分位作为推荐的参考上线，并联合心电图应用于ACS的诊断 [2] 。但cTn在心肌损伤后4~6小时后才开始升高，虽然具有很高的心肌特异性，在早期其敏感性低，假阴性率高，易漏诊超早期就诊患者。更重要是心肌cTn在急性心血管事件后持续升高7~10天或更长，无法判断是否发生再次梗死。更重要的是cTn是心肌缺血标记物，并非ACS特异性诊断标记物。在没有ACS的情况下，cTn升高可能是多因素的，包括心肌慢性缺血、壁张力和心室劳损增加、直接肌细胞创伤、儿茶酚胺过量以及可能的肾清除受损。在心肌存在可逆性损伤、无心肌缺血证据时也可被释放到血液病被检测到。

4. 高敏肌钙蛋白在ACS中的地位

随着检测cTn水平应用于急性心血管病诊断中的提出，其高灵敏度检测方法也逐渐被探究发现并逐渐替代肌钙蛋白在ACS诊断中的地位 [7] 。灵敏度检测方法有助于检测浓度低于1 ng/L的cTn，并同样将第99百分位作为推荐的参考上线 [7] ，在超早期发病就诊ACS患者中可更早发现升高的cTn水平，更早指导临床决策。欧洲心脏病协会(ESC)、国内2019快速诊治指南中强烈推荐首选。根据Gimenez等人的说法 [8] ，与hs-cTnT相比，hs-cTnI具有显着更高的诊断准确性。但惋惜的是，因检测指标仍为cTn，因更低浓度的cTn被检测到，高灵敏度、低特异性在临床指导中增加本不需要重复检测和治疗。

5. 算法联合心肌标记物在ACS诊断中现状

在欧洲心脏病协会(ESC)2015年 [3] 和2020年 [9] 指南、国内2019快速诊治指南 [5] 在ACS诊断中均强烈推荐hs-cTn与0 h/1~3h算法联合使用。但在2020年指南 [9] 中更强烈建议首选的0 h/1h算法被人质疑，虽然更早发现或排除ACS势在必得，但首先因全世界范围第二次采血很少在1小时，其次根据临床经验许多患者3~4小时评估结果比1~2小时的评估结果更接近 [10] ，再次，hs-cTn检测方法敏感性高，与更高敏感性的算法结合，“假阳性”患者数量大大增加，为明确确诊，更多病人需要反复检测心肌标记物或住院进一步完善有创检查，最终增加患者经济负担、导致医院科室床位紧张和医疗服务水平降低。因此不能只根据0 h/1h算法结果排除或诊断ACS [11] 。

6. 心脏型脂肪酸结合蛋白在ACS诊断上应用价值

心脏型脂肪酸结合蛋 [12] 白(heart-type fatty acid binding protein, h-FABP)是心肌细胞胞质中一种可溶性、非结合、低分子量蛋白，具有高度心脏特异性，在脑、肾和骨骼组织中少量存在。心肌损伤后0.5小时即可以速释放到血液中，4~6小时到达高峰，主要经肾脏代谢排除。自从1988年首次有证据表明心肌受损后富含在心肌的H-FABP迅速释放入血后，诸多研究进一步发现并证实在AMI中的敏感性和时间效益性 [13] [14] ，但其在胸痛患者中的效能扔存在争议 [15] 。H-FABP和cTn之间的早期比较，在cTn成为AMI的通用定义的一部分之前，在早期灵敏度显示H-FABP远远超过cTn，特别是在高风险和低风险队列中出现症状发作3小时的患者中 [16] 。但Schoenenbergerde等人研究发现，在胸痛后3小时内H-FABP (截断值为2.4 µg/l)排除心肌梗死的灵敏度为94%，与hs-TnT (截断值为5 ng/l)相似 [17] 。同样发现，虽然在28例男性cTnI阴性的AMI患者(其中82%为STEMI) [15] 和怀疑AMI患者中明显症状出现后1小时内H-FABP敏感性明显高于cTnI和hs-cTnT，但同时表示随着时间的流逝，H-FABP的敏感性逐渐降低，H-FABP不优于hs-cTnT或无增益价值 [17] [18] 。H-FABP与hs-cTnT的相关性高，病理生理触发原理及其相似，因此在早期hs-cTnT水平阴性AMI患者中其水平未见升高。

7. 髓过氧化酶在ACS诊断中应用价值

髓过氧化酶(MPO)是亚铁血红素过氧化物酶超家族成员之一，作为炎症因子，富含在中性粒细胞和单核细胞中，在生理条件下，参与人体宿主防御 [19] 。当机体处于应激、炎症状态时MPO产生的氧化物超过机体的抗氧化能力时，引起机体损伤特别是在血管内皮。MPO通过在血管内皮细胞或其周围催化或消耗血管内皮的一氧化氮合酶(NOS)，通过影响一氧化氮(NO)浓度并抑制活性，干扰NO对血管信号传递和舒张血管作用，最后导致内皮功能障，冠脉痉挛，心肌缺血，甚至心肌梗死。其次，MPO可以与载脂蛋白B-100和其产生的氮化物修饰LDL形成OX-LDL和NO₂LDL，最后被巨噬细胞摄取，在血管内皮形成泡沫细胞进而引起动脉粥样硬化斑块。MPO可以通过氧化apoA-1，对氧磷酶等多种途径，最终降低HDL的抗动脉粥样硬化作用 [20] [21] [22] 。粥样硬化早期粥样斑块巨噬细胞不含或含有少量MPO，易损或破裂斑块巨噬细胞内富含MPO，其分泌入血早于心肌缺血，早于cTn释放 [23] 。特别是在存在典型症状，cTn阴性 [21] [23] 或无明显ST段改变 [19] 患者中，MPO水平明显升高。Mihir D [24] 等在探究胸痛后6小时内MPO和hs-cTnT水平在ACS中的诊断的价值中，发现MPO的AUC为0.971，而明显高于hs-cTnT (AUC为0.797)和两项组合(AUC为0.904)。在临床上，特别是在无法检测hs-cTn时，避免因等待结果或假阴性而耽误病情治疗提供理论基础。而更多的研究一致表示，MPO相对于在ACS诊断中价值，在病情严重性分析和预后分析中提供更重要的价值 [25] 。随着MPO水平升高，冠脉狭窄 ≥ 70%的官腔狭窄、斑块破裂、血栓形成以及需要PCI干预的情况更为常见 [19] 。虽然MPO在动脉粥样硬化中的作用被研究多年，其存在的生物特异性差异对结果的影响同样值得考虑 [26] 。其次，MPO不同的检测方法，血清被分离和留置室温时长等明显影响MPO水平，因此，不同研究方法、不同检测出方法诊断ACS截值不同，但在ACS诊断中的价值是确定的。故建议在低温下尽快分离血浆并检测其水平或冰冻保存 [27] ，确保结果准确性。

8. 脂蛋白磷脂酶A2在ACS诊断中应用价值

脂蛋白磷脂酶A2 (LP-PLA2)属于磷脂酶A2家族由巨噬细胞、淋巴细胞共同合成分泌的。血浆LP-PLA2大部分(80%~85%)与LDL结合，小部分(15%~20%)与HDL结合，与OX-LDL结合后活性明显增加。LP-PLA2水解斑块中LDL/OX-LDL颗粒和血管内膜上的氧化磷脂产生促炎症介质，促炎并导致细胞毒性，促使凋亡信号，导致内皮功能障碍，破坏其结构和功能完整性，减少OX-LDL蓄积 [28] 。与其他炎症因子共同参与泡沫细胞、斑块形成和纤维帽变薄，增加斑块不稳定性，进而引起ACS。LP-PLA2是炎症反应的生物标记物，更是血管特异性炎症生物标记物 [29] 。与非特异性炎症标记物敏感C-反应蛋白(hs-CRP)具有轻微相关性，推测可能与ACS中不同的病理生理机制有关 [30] 。其水平轻微升高与斑块炎症和体积，内皮功能障碍相关 [29] [31] ，易损斑块中其水平明显高于稳定斑块，而不稳定斑块破裂进一步血栓形成是ACS主要发病机制 [32] [33] 。因破裂斑块逐渐释放LP-PLA2，随着ACS病情严重性，LP-PLA2逐渐升高，UA患者水平明显高于稳定性心绞痛(SAP)患者，急性心肌梗死(AMI)患者水平明显高于UA患者 [31] [34] 。在LP-PLA2相关的基因多态性研究中发现D166E突变与ACS发生密切相关，进一步推测LP-PLA2水平和其基因检测在早期预防ACS重提供新方法、新方向，更加证明LP-PLA2成为ACS诊断和早期预防有效新型生物标记物可能性 [2] [35] 。

9. 其他心肌缺血标记物在ACS诊断中价值

国内外有关心肌缺血标记物在ACS诊断中的研究中，除了cTn和hs-cTn外，和肽素(copeptin)，C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)，缺血修饰白蛋白(ischemia modified albumin, IMA)，非结合游离脂肪酸(unbound free fatty fraction, FFAu)，B型利钠肽、胱抑素C (Cys C)，生长分化因子-15 (growth-differentation factor-15, GDF-15)，肾上腺髓质前体中段肽(MR-pro ADM)，MicroRNA，基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)，CD4和CD40L，妊娠相关蛋白-A(PAPP-A)等新型心血管标记物在ACS诊断中作用广泛被研究。

其中和肽素(copeptin)是ESC表示在无法检测cTn是可替代标记物。和肽素是前精氨酸加压素原C末端的一部分，在急性心肌梗死等急性内源性应激时早期即可释放入血，4~12小时后可降至正常水平。其释放动力学恰恰与肌钙蛋白相反。在ESC指南 [9] ACS诊断中提及的和肽素被推荐指数仅次于hs-cTn，具有很高的阴性预测值(NPV) [12] ，与hs-cTnT的联合检测在排除NSTEMI中更为敏感 [12] [36] [37] [38] ，阴性预测值可高达100% [39] ，可改变目前动态监测排除ACS模式 [40] 。虽然无法替代cTn，但在低-中危胸痛患者排除ACS中表现出巨大潜力。前期国外发起了一项多中心，随机，对照研究试图通过大量研究验证联合检测在安全排除ACS以及挖掘院前急救中的应用潜力 [41] 。

10. 联合检测在ACS中诊断价值

cTn和H-FABP分泌高峰不同步，早期H-FABP优于cTn，在无法检测hs-cTn时，其诊断价值优于cTn，其组合更能填补cTn早期空白窗口 [13] ，丘江等发现，hs-cTnI与H-FABP组合敏感性明显高于单项检测，特异性高达100%，在诸多新型心血管标记物组合中脱颖而出 [42] 。而与hs-cTn的组合未见相同结果 [17] 。cTnT和H-FABP的快速联合检测方法取得巨大进步，成本低、操作简单易学、短时间内检测方法或试剂不断被推出，能够满足无法检测hs-cTn的院前或急诊室需求，值得广泛推广 [43] 。

11. 小结与展望

综上，据ESC 2020年指南尽管通过0 h/1h计算方法可以排除ACS，需要对于临床高度怀疑或复发胸痛患者再进行系列的cTn检测 [9] [10] 。虽然不同性别、肾功能不全具有特异性诊断截值，但仍未有效改善漏诊率和误诊率等问题。由于参考人群中的第99个百分位值和心肌肌钙蛋白的检测率因每种测定而异，因此应提及检测试剂盒的名称或所用检测仪器作为检测参考 [9] 。ESC还提出，首选hs-cTn，不推荐其他心血管标记物。只有在无法检测hs-cTn水平时才推荐血管加压素激素原作为早期排除“心肌梗死”值额外生物标记物 [9] 。然而，国内2019年指南 [5] 中表示检测BNP或NT-proBNP、D-二聚体、H-FABP、及凝血、肾功等标记物检测对早期评估有一定帮助。

尽管对各种病理生理途径(包括炎症，缺血，心肌特异性)的标记物进行了广泛的研究，但之前评估的任何标记物都未能显示满意诊断溢出，令人最满意的hs-cTn具有较低的特异性，与高特异性心肌缺血标记物联合检测或许提高其特异性。在ACS诊断中普遍公认并广泛应用的标记物有肌钙蛋白和高敏肌钙蛋白。但仍不是最理想的标记物。在理想标记物探索中不断挖掘新的心肌标记物在ACS诊断中的潜力。

基金项目

自治区区域协同创新专项(科技援疆计划)项目(2021E02068)。

参考文献

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。