男性乳腺发育症病因的研究进展

Research Progress on Etiology of Gynecomastia

摘要: 男性乳腺发育症(gynecomastia, GYN)是由多因素导致雌/雄激素平衡失调而出现的乳腺良性增生性疾病，可见于正常男性新生儿期、青春期以及老年期。根据致病因素不同将GYN分为生理性、病理性、肿瘤性、药物性和特发性五个亚型。GYN虽为良性疾病，但患者因女性化的外观往往会出现较多社会心理问题，比如社交恐惧、抑郁等，常对患者健康产生影响。现就国内外关于GYN的危险因素综述如下，以期为早期发现及干预治疗提供参考依据。

Abstract: Gynecomastia (GYN) is a benign hyperplastic disorder of the breast that results from a multifactori-al imbalance of estrogen/androgen balance and is seen in normal males during the neonatal period, adolescence, and old age. GYN is classified into five subtypes: physiologic, pathologic, neoplastic, pharmacologic, and idiopathic, depending on the causative factors. Although GYN is a benign dis-ease, patients often have more psychosocial problems, such as social fear and depression, due to their feminine appearance, which often affect their health. The following is a review of domestic and international risk factors for GYN, in order to provide a reference basis for early detection and in-tervention treatment.

1. 引言

男性乳腺发育症(gynecomastia, GYN)又称男性乳腺增生症，指男性乳腺组织和结缔组织的异常增生，可伴随乳腺溢液、乳腺增大以及肿块形成等体征 [1] 。研究 [2] 发现GYN约占男性乳腺疾病的80%。在组织学层面，男性乳腺与女性无异，发育差异由内分泌系统激素水平调控，雌激素作用于乳腺导管刺激其发育，睾酮抑制乳腺生长，当雌激素过多和/或雄激素过少时会引发GYN，故GYN的主要原因是有效雌/雄激素水平的失衡 [3] 。现将造成激素水平失衡而引发GYN的原因进行综述。

2. 危险因素

2.1. 生理性GYN

GYN被认为是一种生理现象，依据时间划分为三个时期—新生儿期、青春期和老年期。

2.1.1. 新生儿GYN

男性新生儿中大约90%会出现短暂性的GYN [3] 。在新生儿期，母体胎盘雌激素会引发初步的生理性乳腺肿胀，并在出生后几周内消退 [4] 。此时的GYN通常是良性的。

2.1.2. 青春期GYN

青少年患者多数属于一过性的生理性增大 [2] 。在青春期后期，睾丸的睾酮产量增加，GYN会自发消退。青春期男性患者乳腺增生的原因尚未完全明确，考虑和性激素比例失调有关 [5] 。发病较早者可从10岁开始出现乳腺发育，发病年龄以13周岁、14周岁、12周岁3个年龄段居多，疾病持续时间短则数月，长则数年，少数可成为持续性GYN患者 [2] 。通常GYN持续时间 > 1年才建议接受治疗 [6] 。因此，对于大多数青春期GYN，健康教育及心理疏导作用尤为重要 [3] 。

2.1.3. 老年性GYN

老年男性的GYN发病率约为24%~65% [7] 。老年期睾丸的生理性萎缩会引发激素代谢功能障碍，使雄激素向雌激素的转化量增加 [8] ，以及体脂增加活化体内的芳香化酶均可导致雌激素增多，对乳腺的增大起到了叠加作用 [9] 。老年男子乳腺发育病因复杂 [8] ，应注意药物和其他疾病引起老年男性GYN的可能。

2.2. 药源性GYN

药源性GYN一般预后较好，停用致病药物后，此类反应一般不需特殊治疗可逐渐消退 [10] 。

2.2.1. 激素和雄激素拮抗药物

雌激素和雄激素的额外补充，如雌二醇的过量补充及过多的睾酮在芳香化酶作用下转化成为雌激素，最终均会导致GYN发生 [3] 。5α-还原酶抑制剂度他雄胺、非那雄胺也可引起男性GYN发生 [3] 。研究 [11] 表明长期使用非甾体类抗雄激素药物比卡鲁胺，会对健康状况产生慢性影响，生理副作用包括睾丸萎缩、男性乳房发育和性功能丧失，以往研究也发现比卡鲁胺可诱发GYN [12] [13] 。

2.2.2. 消化系统用药

易引发男性GYN的常见胃肠道用药包括质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂。一项队列研究 [14] 表明质子泵抑制剂奥美拉唑的使用与男性GYN的风险之间存在显著相关性。H2受体拮抗剂西咪替丁的大剂量使用可引起乳头压痛、乳突痛和短暂性乳房肿胀 [15] 。

2.2.3. 心血管系统用药

胺碘酮、卡托普利、苯妥英钠、硝苯地平、维拉帕米、地高辛均和GYN相关 [10] [16] [17] 。虽然许多抗高血压药物会导致GYN，但利尿剂(螺内酯)与GYN的关联性最强 [18] 。研究 [17] 显示，使用醛固酮拮抗剂后发生的不良反应中男性乳腺女性化居于第一位。第一代醛固酮拮抗剂螺内酯长期使用后，需特别关注乳房发育 [10] ，而第二代醛固酮受体拮抗剂依普利酮的选择性更强，GYN发生率较低 [18] ，可使用该药替代螺内酯。

2.2.4. 精神类用药

精神病常用药物奥氮平、舒必利可增加GYN风险 [16] 。一项研究 [19] 报道了哌醋甲酯(MPH)引起GYN的病例，与睾酮水平降低引起的雄激素效应降低有关。

2.2.5. 抗肿瘤药

长春新碱、甲氨蝶呤、舒尼替尼、伊马替尼、氟他胺等会导致睾酮水平降低，引起GYN发生 [15] [16] [20] 。Yan等 [20] 报道了一例以甲磺酸阿帕替尼作为二线治疗药物的患者，在治疗期间，该男性患者除其他常见不良反应外，还出现了乳腺发育，该病例报告是首次报道口服阿帕替尼后男性乳腺发育的病例。赵昆等 [15] 报道了一例使用阿糖胞苷治疗急性髓系白血病的男性病例，该患者治疗后出现了乳腺发育并伴有疼痛，提示临床男性病人应用此药时应注意观察。

2.2.6. 抗感染药物

抗菌药物如甲硝唑，酮康唑的使用与男性GYN有关 [15] [21] ；抗病毒药如HIV感染患者服用的抗逆转录病毒药物，司他夫定、齐多夫定、依法韦仑和地达诺辛也会引起GYN [22] ，抗结核药异烟肼也与GYN相关 [23] 。

2.2.7. 其它药物

刘庆辉等 [24] 报道了一例应用非甾体抗炎镇痛药双氯芬酸钠治疗后引起GYN的病例。中草药如旁通、当归、甘草、姜黄、马鞭草等，以及酒精、大麻也可引起男性GYN [3] [5] 。

2.3. 病理性GYN

2.3.1. 肥胖

雄激素在腺体外组织的芳香化酶是男性雌激素的主要来源 [25] 。芳香化酶将T转为E2，这一芳香化过程也发生在脂肪组织中，所以脂肪被认为是男性雌激素的主要来源 [26] ，肥胖能增强脂肪组织芳香化作用，致使血液中E2量升高，故肥胖男性雌激素水平也较高。另外肥胖男性常伴有脂肪肝，导致肝脏对雌激素灭活能力下降，易引发男性乳腺发育表现。

肥胖更易产生胰岛素抵抗，胰岛素清除率降低，高胰岛素可抑制雄激素合成，打破雄激素／雌激素的相对平衡，使雌激素水平相对增高，刺激乳腺发育 [27] 。

有研究 [28] 认为腺病毒-36 (Ad-36)与脂肪组织的亲和力可导致脂肪组织沉积增加，是肥胖发生的潜在病因，Ad-36可能通过区域脂肪增加而在GYN的发展中发挥作用。

2.3.2. 过敏性真菌性鼻窦炎(AFRS)

一项研究 [29] 报道了一例蝶骨真菌病导致高催乳素血症的儿童，该患儿免疫功能正常，最初表现为乳房发育，并伴有高催乳素血症，应为变应性真菌性鼻窦炎导致垂体功能障碍。

2.3.3. 肝肾疾病

肝、肾功能障碍均可引发雌、雄激素代谢异常。肝硬化伴随的肝功能减退在临床上常表现为内分泌紊乱，使肝脏灭活雌激素的作用减弱，干扰丘脑－垂体－性腺轴的正常功能，性激素水平从而失去平衡导致GYN [9] 。肾功能不全时睾酮水平下降，而泌乳素水平升高，高泌乳素血症导致性腺功能减退，进而导致雄激素缺乏 [3] [30] 。

2.3.4. 内分泌疾病

1) 性腺病变

雌激素分泌过多或雄激素分泌不足，都可诱发乳腺发育 [2] 。睾丸病变史可引发雄激素合成障碍，对雌激素的分泌影响较小，同时通过反馈调节使促性腺激素分泌增加，促进芳香化酶活性，最终致雌雄激素比值上升 [31] ，打破雌雄激素平衡，导致乳腺发育 [32] 。

2) 肾上腺病变

有学者 [33] 报道了一例从Addison病到POEMS综合征的男性患者，并指出性腺功能减退是该病最常见的内分泌异常，男性患者往往有类似于女性的乳房发育。

3) 甲状腺功能亢进

研究 [34] 认为甲亢也可导致GYN发生，约10%的甲亢患者首诊原因是乳房发育 [31] 。主要与两种机制相关。第一个也是主要的因素是甲状腺激素诱导肝脏中血浆蛋白SHBG的产生增加，它可以结合睾酮和雌激素，但与雄激素的结合亲和力更高。第二个潜在的病理生理原因是由于甲状腺激素增加了芳香酶活性，而芳香酶可将雄激素转化为雌激素。当治疗后SHBG浓度开始下降，使性激素的稳态恢复到发病前状态，患者乳腺发育的症状也消失了。

2.3.5. 基因突变及染色体异常性疾病

Klinefelter综合征(KS)是男性中最常见的一种性染色体异常疾病，KS患者通常身材高大，睾丸小而坚固并伴有GYN [35] 。一项研究 [36] 发现了三例无血缘关系的染色体结构异常的病例，其中一例男性患者为568kb纯重复，表现为严重少弱畸形精子症和GYN。此项研究重点评估了胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)基因在15号染色体结构异常患者中的表达和功能。另有研究 [37] 报道了一例由FGFR1基因的新突变引起的男孩Kallmann综合征(KS)。KS的特征是不同程度的性腺功能减退和嗅觉功能障碍，对该患者临床评估显示GYN、高音调、肥胖和膝外翻。

2.3.6. 肿瘤

乔治等 [31] 报道了一例肾上腺皮质腺瘤致无精子症伴GYN的病例，其主要机制有两项。一项是肿瘤会分泌大量雄烯二酮(4-AD)和去氢表雄酮(DHEA)，在局部或外周芳香化酶作用下大量转化为雌二醇；另一项是肾上腺腺瘤直接分泌雌激素。研究 [38] 报道了一例以乳房发育为特征的肾上腺皮质癌(ACC)的患者，此病例中编码P53蛋白的肿瘤抑制基因TP53突变，与ACC组织中的芳香酶活性过高有关，并有助于增加雌激素的合成，导致GYN的出现。由睾丸肿瘤引起的青春期前乳房发育症是一种非常罕见的疾病，近5%的睾丸肿块患者伴有GYN。研究 [39] 报告了一位4岁男童，因Sertoli细胞瘤而患上女性乳房发育症。

2.3.7. 低锌水平

锌是人体必需的微量元素，在生殖、性激素合成、性成熟、雄激素代谢等方面发挥着重要作用。众所周知，高浓度的锌存在于睾丸和附性腺中，这一现象表明锌在男性生殖系统的功能中发挥着重要作用，男性性腺功能减退可能是由于严重或中度缺锌，缺锌可能是女性乳房发育症的潜在因素之一，其重要性有待进一步阐明 [40] 。

2.3.8. 急性组织创伤和压力

一项研究 [41] 报道了一名34岁的拳击手左胸部被击中四周后受伤侧出现单侧乳房增大，并开始随着时间的推移而进展，并表明急性组织损伤是GYN发生和发展的触发因素，单发乳房钝挫伤可能是GYN进展的主要原因。既往也有学者认为压力可以导致局部释放生长因子，这些生长因子被认为可触发前体细胞分化为新的成熟腺体，进而导致乳房发育 [42] 。

2.3.9. 其他因素

1) 母亲初潮年龄

研究 [43] 表明母亲初潮年龄与幼儿的GYN潜在相关。初潮较早的母亲所生的孩子更容易发生GYN (初潮年龄 < 12岁)，母亲在10岁前月经初潮所生的孩子发生GYN的风险特别高。

2) 不良的饮食习惯

喜食零食，喝饮料，高红肉、滋补品及过量鸡蛋的摄入等不良饮食习惯会形成不良膳食结构，引发肥胖及营养失衡，从而出现不同程度内分泌功能失调，加大了发生GYN的风险 [44] 。零食及饮料多采用塑料制品包装，可能存在双酚A等环境内分泌干扰物污染，滋补类食材和药品本身含有天然激素或类激素成分，可能干扰机体内分泌功能，导致GYN。研究 [43] 发现鸡蛋的摄入量和乳房发育有关，食用蛋类较多的儿童GYN患病率明显较高，具体原因目前尚不清楚，可能和营养过剩相关。

3) 与祖辈同住

与祖辈长期同住的被抚养人发生肥胖症的可能性明显增加，因为我国祖孙辈之间多存在“隔辈亲”现象，由于这种特殊的教养方式易导致孩子热量摄入过量而活动减少，从而引起肥胖发生，增加GYN的发病风险 [27] 。沈滨杰等 [2] 认为大多数祖父母及外祖父母抚养时会过度溺爱被抚养人，被抚养人诉求也易被过度满足，因此被抚养人容易形成不良饮食和生活习惯，从而更容易出现乳房发育。

4) 环境暴露/内分泌干扰物(EDC)

部分精油以及精油产品，如薰衣草油(LO)和茶树油(TTO)因具有EDC活性以及雌激素和抗雄激素特性也可引起GYN [45] 。有研究 [46] 认为邻苯二甲酸盐经常被认为是幼儿早期乳房发育的根本原因，这些物质很可能通过食物污染影响儿童。

5) 家庭的社会经济地位

研究 [43] 发现GYN与家庭收入显著相关。与家庭收入在3000至15,000元之间的同龄人相比，月收入 < 3000元或>15,000元的家庭，其孩子患GYN的风险更高。贫困家庭儿童的早期乳房发育可能与更多地接触环境污染物有关，而在富裕家庭的儿童中，这种关联可能归因于营养过剩和/或内分泌干扰化学物质和雌激素样物质的摄入量增加。

3. 小结

GYN是一种男性乳腺疾病，可发生于任何年龄，大多数男性乳腺发育可自行消退，并不需要治疗，不会影响患者机体功能，少数有症状者需要临床干预，但GYN会对患者心理产生较大的不良影响，故应当引起重视 [3] 。GYN发病因素较复杂，有效掌握病因可对高危男性进行针对性、科学性的干预，从而预防GYN发生，降低GYN发病率。

NOTES

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^*通讯作者。