摘要:
目的：分析类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)患者血清脂质水平，进一步探讨RA患者血清脂质水平与疾病活动度的关系。方法：回顾性纳入2014年6月至2019年10月于青岛大学附属医院风湿免疫科住院的RA患者(RA组)及本院同期健康体检者(对照组)，排除肿瘤、急慢性感染、其他自身免疫性疾病及严重肝肾功不全者，收集所有研究对象的人口学资料及临床资料，运用SPSS26.0软件进行统计分析。结果：与年龄、性别相匹配的健康人群相比，RA患者血清脂质水平(包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C))明显降低(P < 0.05)，C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)及DAS28 (ESR)均与TC (r = −0.146, −0.164及−0.146, P < 0.05)、HDL-C (r = −0.311, −0.330及−0.309, P < 0.05)呈负相关，与TC/HDL-C呈正相关(r = 0.230, 0.231及0.208, P < 0.05)，DAS28 (CRP)与HDL-C呈负相关(r = −0.281, P < 0.001)，与TC/HDL-C呈正相关(r = 0.205, P = 0.001)；类风湿因子(RF)与HDL-C呈负相关(r = −0.155, P = 0.016)，与LDL-C、TC/HDL-C呈正相关(r = 0.141, P = 0.028; r = 0.207, P = 0.001)，抗环瓜氨酸肽抗体(ACPA)与血脂无明显相关性；RA患者合并症数量与HDL-C呈负相关(r = −0.198, P = 0.002)，与TC/HDL-C呈正相关(r = 0.208, P = 0.001)。结论：RA患者血清脂质水平异常，部分血清脂质指标变化与疾病活动度密切相关。
Abstract:
目的：分析类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)患者血清脂质水平，进一步探讨RA患者血清脂质水平与疾病活动度的关系。方法：回顾性纳入2014年6月至2019年10月于青岛大学附属医院风湿免疫科住院的RA患者(RA组)及本院同期健康体检者(对照组)，排除肿瘤、急慢性感染、其他自身免疫性疾病及严重肝肾功不全者，收集所有研究对象的人口学资料及临床资料，运用SPSS26.0软件进行统计分析。结果：与年龄、性别相匹配的健康人群相比，RA患者血清脂质水平(包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C))明显降低(P < 0.05)，C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)及DAS28 (ESR)均与TC (r = −0.146, −0.164及−0.146, P < 0.05)、HDL-C (r = −0.311, −0.330及−0.309, P < 0.05)呈负相关，与TC/HDL-C呈正相关(r = 0.230, 0.231及0.208, P < 0.05)，DAS28 (CRP)与HDL-C呈负相关(r = −0.281, P < 0.001)，与TC/HDL-C呈正相关(r = 0.205, P = 0.001)；类风湿因子(RF)与HDL-C呈负相关(r = −0.155, P = 0.016)，与LDL-C、TC/HDL-C呈正相关(r = 0.141, P = 0.028; r = 0.207, P = 0.001)，抗环瓜氨酸肽抗体(ACPA)与血脂无明显相关性；RA患者合并症数量与HDL-C呈负相关(r = −0.198, P = 0.002)，与TC/HDL-C呈正相关(r = 0.208, P = 0.001)。结论：RA患者血清脂质水平异常，部分血清脂质指标变化与疾病活动度密切相关。
1. 引言
类风湿性关节炎(RA)是一种全身性自身免疫性疾病，多表现为慢性侵袭性关节炎及关节外其它系统症状，例如类风湿结节、间质性肺炎等，由于炎症处于疾病(导致临床症状、关节损伤、残疾)的核心地位，因此治疗目标通常集中在积极控制炎症方面 [1]。目前，已有多种临床工具用于评估疾病活动，例如：C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、DAS28、SDAI、CDAI等，每种指标都具有一定的灵敏度与特异度，本研究旨在分析RA患者血清脂质水平及其与疾病活动性的关系，以利于临床医师定期评估RA患者疾病活动性，从而进一步指导临床治疗。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象
回顾性分析2014年6月~2019年10月于青岛大学附属医院风湿免疫科住院的RA患者作为RA组，所有入组患者均符合1987年美国风湿病学会制定的RA诊断标准，同时选取同期于我院体检中心健康体检者为对照组，患有肿瘤、急慢性感染者、其他自身免疫性疾病者、严重肝肾功不全者需排除在外。
本研究经青岛大学附属医院伦理委员会批准，所有研究参与者均提供书面知情同意书。
2.2. 方法
2.2.1. 临床资料的采集
详细记录所有研究对象的年龄、性别，同时记录RA组患者入组时关节疼痛程度的视觉模拟评分(VAS)及合并症(包括类风湿结节、呼吸系统病变、神经系统病变、眼部病变及RA相关性血管炎)。
2.2.2. 实验室指标检测方法
采集所有研究对象的甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)指标，同时采集RA患者的CRP、ESR、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(ACPA)指标，以上所有检测均在我院临床检验中心完成，其中CRP通过速率散射比浊法测定，ESR应用魏氏法测定，RF应用速率散射免疫比浊法测定，ACPA应用酶联免疫吸附法测定，TG、TC、HDL-C、LDL-C均应用酶法测定。
2.2.3. 关节指数评估方法
RA患者入组时评估44个关节，包括：双侧胸锁关节、肩锁关节、肩关节、肘关节、腕关节、第1-5掌指关节、第1~5近端指间关节、膝关节、踝关节、第1~5跖趾关节，进行压痛关节计数(TJC)及肿胀关节计数(SJC)。结合ESR、CRP及VAS，计算DAS28：DAS-28 (ESR) = 0.54 * sqrt(TJC) + 0.065 * (SJC) + 0.33 * ln(ESR) + 0.0072 * VAS；DAS-28 (CRP) = 0.54 * sqrt(TJC) + 0.065 * SJC + 0.17 * ln(CRP+1) + 0.0072 * VAS [2] (注：sqrt：开平方根，ln：取自然对数)。
2.2.4. 统计学方法
人口学和临床特征的总结使用标准描述性统计，包括平均数 ± 标准差、中位数(四分位数范围)、频率或百分比。组间计量资料比较采用独立t检验、Mann-Whitney U检验，计数资料比较采用c2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。使用SPSS版本26.0 (IBM, Armonk, NY, USA)进行所有统计分析。
3. 结果
3.1. 两组研究对象人口学资料比较
研究共纳入477例研究对象，其中RA组242例，对照组235例。两组研究对象年龄(53.7 ± 11.4 vs 53.2 ± 9.3, U = 26788.5, P = 0.274)、性别(男) (30.6% vs 37.9%, c2 = 2.820, P = 0.093)均无明显差异，表明两组研究对象具有可比性，详见表1。
3.2. 血清脂质水平比较
RA组血清脂质水平(包括TG、TC、HDL-C、LDL-C)均明显低于对照组(P < 0.05)，见表1。
Table 1. Comparison of baseline levels between two groups of subjects
表1. 两组研究对象基线水平比较
*P < 0.05。
3.3. RA组血清脂质与疾病活动度相关性分析
相关分析显示，RA组CRP、ESR、DAS28 (ESR)均与TC (r = −0.146, −0.164及−0.146, P < 0.05)、HDL-C (r = −0.311, −0.330及−0.309, P < 0.05)呈负相关，与TC/HDL-C呈正相关(r = 0.230，0.231及0.208, P < 0.05)，DAS28 (CRP)与HDL-C呈负相关(r = −0.281, P < 0.001)，与TC/HDL-C呈正相关(r = 0.205, P = 0.001)；RF与HDL-C呈负相关(r = −0.155, P = 0.016)，与LDL-C、TC/HDL-C呈正相关(r = 0.141, P = 0.028; r = 0.207, P = 0.001)，ACPA与血脂无明显相关性；RA患者合并症数量与HDL-C呈负相关(r = −0.198, P = 0.002)，与TC/HDL-C呈正相关(r = 0.208, P = 0.001)。具体结果见表2。
Table 2. Analysis of the relationship between serum lipids and disease activity in patients with RA
表2. RA患者血清脂质与疾病活动度相关性分析
*P < 0.05。
4. 讨论
RA是一种机制不明的自身免疫介导的慢性炎症性疾病，可累及全身多个系统，主要表现为关节受累，发病率约为(0.5~1.0)%，女性患病率约是男性的3倍，且随着年龄增加而增加，65岁以上的女性患病率最高 [3]。澳大利亚一项研究表明，RA患者平均寿命损失为6~7年，死亡的主要原因是心血管疾病(CVD) [4]。血脂异常在RA患者中普遍存在，且在RA患者出现临床症状前10年就可以检测出血脂异常 [5]，但是，RA患者的脂质谱与普通人群脂质谱有所不同，目前关于RA患者血清脂质紊乱的研究结果尚未达成一致，但已有研究报道活动期RA患者常常伴有低水平的TC、LDL-C、HDL-C [6]，尽管RA患者具有较低的血清脂质水平，但他们仍具有较高的CVD风险 [7]，这就是“脂质悖论”。TC/HDL-C是衡量冠心病发生风险的一个良好指标 [8]，且冠状动脉病变的严重程度随着TC/HDL-C的升高而升高 [9]。本研究结果与既往文献相符。
RA为慢性炎症性疾病，炎症为RA发生发展的核心，RA患者的脂质分布和CVD风险之间的矛盾关系可能是由炎症作用介导的，即慢性炎症过程引起的脂质变化 [10]。研究表明，活动期RA患者脂质分解代谢速率高于一般人群，DMARDs或者生物制剂治疗后可以降低脂质高分解代谢速率，从而导致血清脂质水平增加 [11]，有研究报道RA患者经过DMARDs治疗后，LDL-C升高大于30% [12]。因此，我们可以理解为脂质变化的主要驱动力是炎症。CRP、ESR、DAS28评分是反应炎症及疾病活动度的常用指标，本研究相关性分析显示，RA患者CRP、ESR、DAS28 (ESR)均与TC、HDL-C呈负相关，与TC/HDL-C呈正相关，DAS28 (CRP)亦与HDL-C呈负相关，与TC/HDL-C呈正相关，但DAS28 (CRP)与TC相关性不显著(r = −0.117, P = 0.069)，不排除与样本量少有关，提示RA疾病活动度与血清脂质水平具有一定程度相关性。已有研究发现炎症因子的上调与TC、HDL-C降低有关联 [5]，本研究与之一致。RF作为CVD的危险因素(HR 1.6, 95% CI 1.0, 2.5)，一定程度上与疾病活动度相关 [7]，本研究亦发现RF与HDL-C呈负相关，与LDL-C、TC/HDL-C呈正相关，同样表明疾病活动度与脂质谱有一定相关性。ACPA是RA的经典代表性自身抗体，一旦出现后很难转阴，ACPA比RF具有更好的诊断特性 [13]，但ACPA更偏向于导致疾病发生的免疫性指标，而非组织炎症相关指标，我们的研究也表明，ACPA与血脂并无明显相关性。RA为全身多系统疾病，除了侵犯关节外，还可以累及全身多个系统，受累系统越多，疾病严重程度也越重，本研究发现RA患者合并症数量与HDL-C呈负相关，与TC/HDL-C呈正相关，进一步表明血脂水平与疾病活动度具有一定关系。
RA炎症、脂质与CVD之间的关系比较复杂，RA患者CVD的主要决定因素是炎症标志物的升高 [6]。虽然用于治疗RA的许多药物可以改变脂质谱，但这些变化影响很小，严格的炎症控制可以有效降低CVD风险及相关不良结果 [14]。
本研究存在一定的局限性，首先，该研究为横断面研究，样本量有限，仍需进行大规模前瞻性研究进一步证实，其次，血脂易受多种因素影响，例如饮食、工作等，需进一步严格控制该指标，以准确反映结果。
总之，我们的研究表明RA患者血清脂质水平与疾病活动度有密切的关系，因此，判断及控制RA患者疾病活动性的同时需结合患者血清脂质谱，以便做出合理判断，正确指导临床。