维生素A缺乏与儿童疾病关系的研究现状

Research Status of Relationship between Vitamin A Deficiency and Diseases in Children

摘要: 维生素A缺乏症是目前一个严重且广泛的公共卫生问题，已经引起越来越多人的关注。从最初局限于夜盲症的认识，到目前发现与儿童的生长发育、反复感染、贫血等疾病同样密切相关。本文将从Vit A缺乏与儿童生长发育、感染性疾病、贫血、免疫系统、视力等疾病关系以及Vit A缺乏症的预防措施等方面进行综述。

Abstract: Vitamin A deficiency is a serious and widespread public health problem, which has attracted more and more attention. From initially limited to the understanding of night blindness, to the present found that it is also closely related to children’s growth and development, repeated infection, anemia and other diseases. This article will review the relationship between vitamin A deficiency and children’s growth and development, infectious diseases, anemia, immune system, vision and other diseases, as well as the prevention measures of vitamin A deficiency.

1. 引言

维生素A (vitamin A, Vit A)作为机体重要的微量元素之一，参与了儿童的健康生长发育。当儿童体内缺乏Vit A时，易致儿童处于疾病状态，如生长发育不良、免疫功能下降、贫血等 [1]。Vit A缺乏症(vitamin A deficiency, VAD)，当代主要的营养素缺乏症之一，全球每年约有2.5亿4岁以下儿童出现VAD [2]，几乎每个国家都广泛存在亚临床型Vit A缺乏(Subclinical vitamin A deficiency, SVAD)。其中，VAD可造成发展中国家约40%的5岁以下儿童免疫功能下降，每年约l00万幼儿被夺去生命，轻度SVAD也会增加20%~30%的死亡率 [3]。中国作为发展中国家及中度SVAD地区，农村、边远地区是中国儿童VAD的重点地区，婴儿是重点缺乏人群 [4] [5]。因此，VAD问题值得引起重视。现对VAD与儿童疾病关系进行综述。

2. Vit A缺乏症概述

2.1. Vit A功能

Vit A作为机体必需的一种营养素，其临床重要性日趋明显。机体正常的器官形成、生长等都需要充足的Vit A。Vit A在维持机体正常功能以及上皮细胞分化、儿童正常的生长发育等方面起着重要的作用 [6] [7]。目前大多数学者已达到共识，Vit A在维持机体正常生命活动、防治某些疾病中具有不可替代的作用。

2.2. Vit A缺乏症定义及公共卫生问题分度

维生素A浓度正常为0.3~0.5 mg/L (1.05~1.76 μmol/L)，边缘性维生素A缺乏(MVAD)为0.2~0.3 mg/L (0.70~1.05 μmol/L)，亚临床型维生素A缺乏(SVAD)为0.1~0.2 mg/L (0.35~0.70 μmol/L)，临床型维生素A缺乏(VAD)为≤0.1 mg/L (≤0.35 μmol/L) [8]。世界卫生组织WHO评定维生素A缺乏是否构成公共卫生问题以及其严重程度的标准是：儿童血清维生素A ≤ 0.2 mg/L (0.70 μmol/L)者，≥2%~<10%为轻度公共卫生问题，≥10%~<20%为中度，≥20%为重度 [9]。

2.3. VAD流行病学特点

在世界范围内，VAD都是一个重要的公共卫生问题，是第二大最常见的营养性疾病 [10]。VAD发病率在不同国家和地区差异较大，发达国家较低，非洲和东南亚低收入国家的儿童和怀孕女性是Vit A缺乏主要人群。全球约1.27亿学龄前儿童存在VAD [11]，每年约25万~50万学龄前儿童因VAD致盲，其中约半数儿童在他们失明后的12个月内死亡 [1]。VAD可增加全球疾病负担，据估计，在VAD人群中，如果可以保证摄入足够的Vit A，儿童囊虫病患病率将减少50%，腹泻病患病率将减少40%，6~59月龄儿童的患病率将减少23% [12]。中国目前VAD情况为：学龄前儿童VAD约为9%~11%，SVAD约30%~40% [13]。最新一项关于我国儿童VAD和MVAD患病率的分析显示：12岁及以下儿童的VAD患病率为5.16%，MVAD患病率为24.29% [14]。我国VAD的分布特点为，VAD高发区主要集中在西部贫困省份与农村地区，其中边远贫困地区和农村地区是VAD重灾区，沿海经济发达地区与城市发生率低。

3. VAD与生长发育的关系

3.1. VAD与胚胎器官、系统

Vit A在许多胚胎器官、系统，如心脏、神经系统等的发育中不可或缺。Vit A与胚胎发育基因的表达有关。在动物实验中发现VAD会导致母鼠胚胎畸形。Baume等人 [15] 报告了VAD大鼠后代的眼部、面部、泌尿生殖、肾脏、和心脏畸形以及严重的釉质和牙本质发育不良。在胚胎发育后期VAD的大鼠胚胎颅骨发育不良，甲状腺、环状软骨和气管软骨缺损，以及颈椎神经弓发育失败。VAD大鼠胚胎胸骨和骨盆区域严重畸形。其次，Vit A在肺的分化和成熟中也可以发挥作用。临床发现补充Vit A对防治早产支气管肺发育不良有积极意义。研究发现，Vit A与脑组织发育具有相关性。视黄醇作为Vit A的一种活性形式，在胚胎期脑发育起显著作用 [16]。儿童维生素A缺乏的研究进展有学者 [17] 发现。VAD可以引起与大脑海马回有关的空间认知功能的损伤。Vit A同时也参与人体骨骼系统的形成。类胡萝卜素是来自植物的Vit A前体，与改善骨骼健康有关 [18]。类胡萝卜素可通过其对氧化应激的影响来保护骨骼健康，氧化应激可通过激活肿瘤坏死因子α的介导因子核因子κB和破骨细胞的生成来增加骨吸收。因此，使用类胡萝卜素在预防骨质疏松症方面可能有一定的作用。

3.2. VAD与儿童生长发育

Mehta等人 [19] 发现微量营养素缺乏对生长和身体成分的影响主要在儿童年龄组。研究发现，Vit A水平与夜间生长激素(growth hormone, GH)分泌有关，与正常儿童和内分泌正常的矮小儿童相比，夜间GH分泌异常的矮小儿童的膳食正常儿童和内分泌正常的矮小儿童总摄入量明显低。一项评估补充Vit A和蛋白质对社会经济地位低下的中小学生的人体测量指标影响的研究发现，补充Vit A会增加年龄段的平均身高和平均体重z评分，这意味着补充Vit A可能会预防生长问题 [20]。研究发现Vit A摄入不足可能是青春期延迟的病因之一。对Vit A摄入量低于正常的体质延迟儿童给予补充Vit A和铁，已被证明与激素疗法一样有效，以诱导生长和青春期 [21]。

4. VAD与感染性疾病的关系

充足的Vit A水平和补充Vit A的治疗已被证明在许多炎症条件下是有益的，主要在感染性疾病方面 [22]。Mallett等人 [23] 发现，潜在的感染或炎症过程可能导致低浓度的血清视黄醇。Swami HM等 [24] 研究发现，VAD儿童呼吸道感染与腹泻的发病率约为正常儿童的2~3倍，给缺乏状态的儿童进行Vit A补充可将其总体病死率降低30%。

4.1. VAD与呼吸道感染

研究表明Vit A缺乏会造成血浆IgG水平和IL-1水平低下，导致呼吸道正常菌群平衡被打乱和天然屏障被破坏，呼吸系统消灭病原菌的能力下降，容易引起感染 [25]。在人类和动物模型中，与对照组相比，哮喘患者的血清Vit A浓度显著降低 [26]。Amaral CT等 [27] 研究发现，VAD儿童呼吸道感染患病率较Vit A水平正常儿童显著升高，尤其肺炎和哮喘发病率随Vit A缺乏程度增加而升高(P < 0.0001)。有学者认为，儿童VA水平与小儿麻疹发生存在相关性，VAD导致小儿更易患麻疹，而麻疹会进一步加剧VAD，从而形成恶性循环。

4.2. VAD与肠道感染

Vit A有抗炎作用。它在调节免疫反应和修复因感染而受损的保护性黏膜上皮中起着重要作用 [22] [28]。Vit A可显著减轻肠炎症，恢复VAD受损的抗体反应 [29]。相反，VAD也会诱发炎症并加重现有的炎症 [22]。在动物模型中，VAD已被证明在结肠中引起炎症改变，类似于结肠炎的一部分发生的过程 [30]。VAD与感染易感性增加有关，尤其是胃肠道黏膜屏障完整性的紊乱。这包括粘蛋白(Mucin, MUC)动态变化即MUC2 mRNA表达降低，MUC3 mRNA表达增加，防御素6 mRNA表达下调，toll样受体2 (TLR2)和toll样受体5 (TLR5) mRNA表达上调 [25]。

5. VAD与贫血的关系

Vit A可能是一种转录因子，可以参与运铁蛋白糖基的合成 [31]。当Vit A缺乏时，转铁蛋白合成受限，贮存铁释放障碍引起缺铁性贫血 [32]。有研究认为VA缺乏会影响巨噬细胞和肝红细胞生成中储存铁的利用率，进而影响血红蛋白的生成 [33]。VAD引起储存铁的利用率低，使得可用循环铁减少，红细胞生成障碍，导致贫血。宰宇，让蔚清等 [34] 关于中国人群Vit A与贫血关系的Meta分析表明：贫血组VA水平低于对照组，说明贫血与VA水平有关，与Saraiva BCA等 [35] 的结论一致。姜珊 [36] 等发现，Vit A缺乏小鼠的血清铁蛋白以及血清铁含量均较正常小鼠显著降低。说明，VAD会导致实验动物储存铁含量降低。

6. VAD与免疫系统的关系

Vit A与先天免疫系统和适应性免疫系统相互作用，可提高宿主对感染的防御能力。在巴西一项研究报告发现，接受Vit A治疗的儿童与服用安慰剂的儿童相比，前者寄生虫感染和贾第鞭毛虫感染较少 [37]。Vit A对sIgA在黏膜中的转运和分泌至关重要。在Vit A缺乏的动物中，sIgA的分泌成分受到不利影响 [38]。维甲酸对产生IgA分泌B细胞至关重要的发现进一步证明了其在黏膜免疫中的多因素作用 [39]。综上所述，VAD不仅通过增加感染易感性干扰机体一线防御机制，也通过影响正常淋巴细胞的发育和调节对第二线防御产生了不利影响。

7. VAD与视力的关系

Vit A是视觉系统的核心元素，缺乏Vit A会降低视力。视紫红质是Vit A构成视觉细胞内的感光物质，当儿童体内缺乏Vit A时将引起一系列眼部症状，如暗适应能力下降、夜盲、角结膜干燥、软化等，导致视力障碍。在视网膜退行性疾病动物模型中，Vit A衍生物的补充被证明可以绕过视觉周期中的缺陷步骤，并再生视觉所需的色素 [40]。干眼症是VAD最具特征的临床症状，并且可逆。因此为了预防和治疗眼病，需要重视Vit A的补充。

8. VAD防治措施

综上所述，我们知道Vit A在儿童的任何阶段都至关重要。因此，我们可以通过加强健康宣传教育、改善儿童膳食结构及饮食习惯，补充奶制品，加强食用富含Vit A食物，进行Vit A的补充。在Vit A缺乏的高危人群及时经常食用富含维生素A的动物性食物和深色蔬菜和水果(红、黄、绿色)，同时服用强化Vit A强化食物，是防治VAD的一种直接、有效、低廉的方法，如将Vit A加入食糖、味精、大米、面粉、脱脂牛奶、人造黄油、食用油、配方奶粉等，以防治VAD的发生，提高儿童健康水平。

9. 研究展望

VAD与儿童疾病的发生密切相关。在以后临床工作中，临床医师及社区医师应该重视Vit A的检查及补充，防治VAD的发生。同时，这是一个全球难题，期待更多的临床工作者以最便宜、有效的方式，来进行Vit A的补充，以减少儿童疾病的发生率，为儿童的健康成长保驾护航。